Explicación de las fusiones NTRK: un objetivo independiente del tumor

Qué es una fusión NTRK

Los genes NTRK1, NTRK2 y NTRK3 codifican los receptores tirosina quinasas TRKA, TRKB y TRKC, que normalmente responden a los factores de crecimiento de neurotrofinas en el sistema nervioso.

Un reordenamiento cromosómico fusiona el dominio quinasa de un gen NTRK con un compañero como ETV6, LMNA o TPM3. El socio impulsa la expresión y la dimerización constantes, por lo que la quinasa TRK está permanentemente activada.

Dónde ocurren

Las fusiones NTRK están presentes en menos del 1 por ciento de los cánceres comunes en adultos, como el de pulmón, colorrectal y de mama, pero están muy enriquecidas, a menudo en más del 90 por ciento, en ciertos tumores raros: fibrosarcoma infantil, nefroma mesoblástico congénito celular y mixto, carcinoma secretor de mama y glándula salival (carcinoma secretor análogo de mama).

Esta división significa que la estrategia de prueba difiere: casi segura en los tumores raros, una aguja en un pajar en los más comunes.

Detección

La inmunohistoquímica Pan-TRK es una prueba razonable, con salvedades: las tinciones de tejido neural normal y algunos compañeros de fusión dan patrones débiles o inusuales. La secuenciación de próxima generación basada en ARN es el método más fiable e identifica al socio.

Los paneles de ADN pueden pasar por alto fusiones NTRK, especialmente NTRK2 y NTRK3 con puntos de interrupción en intrones grandes, por lo que un resultado negativo de solo ADN no excluye una fusión.

Inhibidores de TRK

Larotrectinib y entrectinib están aprobados para tumores sólidos con fusión NTRK positiva independientemente del origen, con altas tasas de respuesta en todos los tipos de tumores y buena actividad del sistema nervioso central para entrectinib. Se observan mareos, aumento de peso y, en el caso de entrectinib, algunos efectos cardíacos.

La resistencia adquirida se produce a través de mutaciones secundarias en el dominio de la quinasa NTRK, en particular mutaciones del frente del disolvente y del guardián, que los inhibidores de próxima generación selitrectinib y repotrectinib están diseñados para cubrir.

Notas de interpretación

Un resultado NTRK debe confirmar una fusión genuina (pareja identificada, en marco, dominio quinasa retenido) en lugar de una mutación puntual NTRK o un reordenamiento no funcional, que no se pueden dirigir de la misma manera.

En un cáncer común con otro factor fuerte ya identificado, una fusión NTRK es poco probable y cualquier señal débil justifica su confirmación.

Conclusiones clave

• ·Las fusiones NTRK1/2/3 crean un controlador de quinasa TRK constitutivamente activo.
• ·Raro en cánceres comunes, casi universal en fibrosarcoma infantil y carcinomas secretores.
• ·La secuenciación de ARN es el método de detección más fiable; Los paneles de ADN y la inmunohistoquímica tienen puntos ciegos.
• ·Larotrectinib y entrectinib tienen aprobación independiente del tumor; Los inhibidores de próxima generación se dirigen a la resistencia.