Cómo funcionan larotrectinib y entrectinib: inhibidores de fusión TRK

Qué produce una fusión NTRK

Una fusión del gen NTRK une la parte codificante de quinasa de NTRK1, NTRK2 o NTRK3 a un gen asociado no relacionado. El socio normalmente proporciona un dominio de dimerización y un promotor constantemente activo, por lo que la proteína de fusión TRK resultante envía señales continuamente a través de vías que incluyen RAS-MAPK, PI3K-AKT y PLCγ.

Cuando está presente, dicha fusión suele ser el impulsor dominante de ese tumor, por lo que bloquearla puede producir respuestas independientemente del tejido de origen.

Cómo lo inhiben las drogas

Tanto larotrectinib como entrectinib se unen a la bolsa de ATP del dominio quinasa TRK y evitan que fosforile objetivos posteriores. Larotrectinib es altamente selectivo para las tres quinasas TRK. Entrectinib también inhibe ROS1 y ALK y fue diseñado para penetrar el sistema nervioso central.

Las tasas de respuesta generales informadas en tumores con fusión positiva son altas (aproximadamente 55-75%), con respuestas a menudo duraderas, pero los ensayos agruparon muchos tipos de tumores raros y los números por tipo son pequeños.

La prueba es la puerta

Las fusiones NTRK son raras en cánceres comunes (muy por debajo del 1%) y casi universales en unos pocos raros (fibrosarcoma infantil, carcinoma secretor). La detección utiliza secuenciación basada en ARN, paneles de ADN que cubren puntos de interrupción intrónicos o inmunohistoquímica pan-TRK como pantalla. Cada método tiene puntos ciegos, y es importante confirmar una fusión verdadera (no solo una mutación puntual o amplificación NTRK).

Una etiqueta independiente del tumor no significa que todos los tumores con fusión positiva se comporten de manera idéntica.

Resistencia

La resistencia en el objetivo se produce a través de mutaciones en el dominio de la quinasa TRK (mutaciones de frente de disolvente, guardián y xDFG) que bloquean la unión del fármaco. Los inhibidores de TRK de próxima generación (selitrectinib, repotrectinib) se diseñaron para superarlos.

También se produce resistencia fuera del objetivo mediante la activación de una vía de derivación, como MET o KRAS.

Dosificación y clase de efectos secundarios

Ambos son orales y se toman continuamente hasta la progresión o la intolerancia, con entrectinib una vez al día y larotrectinib dos veces al día; Existen formulaciones pediátricas y de dosificación basadas en el peso porque estas fusiones son comunes en algunos tumores infantiles. Ninguno de los dos es un fármaco citotóxico y la supresión de la médula ósea no es una característica destacada.

Los efectos de clase provienen en parte del bloqueo de la señalización normal de TRK en el sistema nervioso: mareos, marcha inestable, hormigueo y cambios cognitivos o de humor, que están relacionados con la dosis y a menudo mejoran con la reducción. El aumento de peso y el aumento de las enzimas hepáticas se controlan en toda la clase, y el entrectinib añade prolongación del intervalo QT y retención de líquidos con función cardíaca reducida. Dejar de hacerlo abruptamente puede provocar un brote de dolor temporal.

Conclusiones clave

• ·Las fusiones NTRK crean una quinasa TRK constantemente activa que suele ser el principal impulsor del tumor.
• ·Larotrectinib y entrectinib bloquean esa quinasa y están aprobados por el estado de fusión, no por el tipo de tumor.
• ·Las mutaciones en el dominio quinasa provocan resistencia en el objetivo; Los inhibidores de TRK de próxima generación se dirigen a ellos.