Alteraciones del FGFR en el cáncer: fusiones, mutaciones y amplificaciones
Los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR1 a FGFR4) son tirosina quinasas receptoras alteradas en muchos cánceres. No todas las alteraciones del FGFR son igualmente abordables: las fusiones y ciertas mutaciones responden bien a los inhibidores del FGFR, mientras que las amplificaciones son predictores menos confiables.
Respuesta Rápida
Los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR1 a FGFR4) son tirosina quinasas receptoras alteradas en muchos cánceres. No todas las alteraciones del FGFR son igualmente abordables: las fusiones y ciertas mutaciones responden bien a los inhibidores del FGFR, mientras que las amplificaciones son predictores menos confiables.
La familia de receptores
FGFR1 a FGFR4 se unen a factores de crecimiento de fibroblastos, dimerizan y activan RAS-MAPK, PI3K-AKT y otras vías. El empalme alternativo del dominio de unión al ligando (isoformas IIIb y IIIc) sintoniza a qué ligandos responde cada receptor.
Los receptores desempeñan funciones en el desarrollo, la cicatrización de heridas y el metabolismo del fosfato, lo cual es relevante para los efectos secundarios de bloquearlos.
Las modificaciones más prácticas
Las fusiones y reordenamientos de FGFR2 son recurrentes en el colangiocarcinoma intrahepático (alrededor del 10 al 15 por ciento) y responden bien a los inhibidores de FGFR. Las alteraciones que truncan el extremo C de FGFR2, ya sea por fusión o por mutación sin sentido o por cambio de marco, parecen ser una característica procesable unificadora.
Las mutaciones activadoras de FGFR3 y las fusiones de FGFR3-TACC3 son comunes en el cáncer urotelial (vejiga), donde el inhibidor de FGFR erdafitinib está aprobado para alteraciones susceptibles.
Las amplificaciones son menos predictivas
La amplificación de FGFR1 se produce en el cáncer de pulmón escamoso y un subconjunto de cáncer de mama, y la amplificación de FGFR2 en el cáncer gástrico. Sin embargo, la respuesta a los inhibidores del FGFR en tumores amplificados ha sido inconsistente, probablemente porque la amplificación no siempre significa que el receptor sea el conductor dominante.
El nivel del número de copias y si la proteína receptora está realmente sobreexpresada influyen en la probabilidad de beneficio.
Inhibidores y sus efectos
Los inhibidores del FGFR aprobados incluyen pemigatinib y futibatinib para el colangiocarcinoma por fusión de FGFR2 y erdafitinib para el cáncer urotelial alterado por FGFR. Los efectos de clase incluyen hiperfosfatemia (por el bloqueo de la señalización de FGF23), cambios en las uñas y la piel y efectos en la retina.
La resistencia adquirida comúnmente surge a través de mutaciones secundarias en el dominio quinasa FGFR, en particular mutaciones guardianas, lo que impulsa el desarrollo de inhibidores covalentes y de próxima generación.
Notas de interpretación
Un informe FGFR debe indicar el gen, el tipo de alteración (fusión, mutación, amplificación) y, para las mutaciones, el cambio exacto, ya que sólo se consideran susceptibles alteraciones específicas.
Las fusiones se confirman mejor mediante secuenciación basada en ARN, y se aplica una lista definida de alteraciones calificadas para los medicamentos aprobados.
Conclusiones clave
- ·Las fusiones de FGFR2 (colangiocarcinoma) y las alteraciones de FGFR3 (vejiga) son las más procesables.
- ·El truncamiento C-terminal de FGFR2 parece ser una característica objetivo unificadora.
- ·Las amplificaciones de FGFR1/2 son predictores inconsistentes del beneficio del inhibidor.
- ·La hiperfosfatemia es un efecto de clase; las mutaciones guardianas impulsan la resistencia adquirida.
Poner estos genes en el contexto de la vía.
Preguntas frecuentes
¿Cuál es la idea clave en Alteraciones del FGFR en el cáncer: fusiones, mutaciones y amplificaciones?
Los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR1 a FGFR4) son tirosina quinasas receptoras alteradas en muchos cánceres. No todas las alteraciones del FGFR son igualmente abordables: las fusiones y ciertas mutaciones responden bien a los inhibidores del FGFR, mientras que las amplificaciones son predictores menos confiables.
¿Qué se debe conservar con el resultado o mecanismo?
El truncamiento C-terminal de FGFR2 parece ser una característica objetivo unificadora. Las amplificaciones de FGFR1/2 son predictores inconsistentes del beneficio del inhibidor. La hiperfosfatemia es un efecto de clase; las mutaciones guardianas impulsan la resistencia adquirida.
Referencias
- 1El FGFR2 truncado es un oncogén clínicamente procesable en múltiples cánceres. Naturaleza, 2022. PubMed
- 2Inhibición de FGFR2 en colangiocarcinoma. Revisión Anual de Medicina, 2022. PubMed
- 3Receptor de tirosina quinasas en el cáncer. La naturaleza revisa el cáncer, 2014. PubMed
- 4Mecanismos de resistencia adquirida a terapias dirigidas contra el cáncer. La naturaleza revisa el cáncer, 2016. PubMed
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