Explicación de las fases de los ensayos clínicos: desde el primero en humanos hasta la confirmación

Fase 1: Seguridad y Dosis

Un ensayo de fase 1 es la primera vez que se administra un medicamento a personas, generalmente un pequeño número de pacientes en varios niveles de dosis. Los objetivos principales son caracterizar la seguridad, identificar toxicidades limitantes de la dosis y establecer una dosis recomendada para estudios posteriores.

La actividad antitumoral se registra, pero no es el criterio de valoración principal, y las poblaciones de la fase 1 suelen estar muy pretratadas y son heterogéneas. Las tasas de respuesta de la fase 1 pueden ser prometedoras o engañosas y necesitan confirmación.

Fase 2: Eficacia preliminar

Los ensayos de fase 2 prueban la dosis recomendada en una población más definida, a menudo un solo tipo de tumor o grupo seleccionado por biomarcadores, para estimar la tasa de respuesta y la supervivencia libre de progresión y para refinar el panorama de seguridad.

Muchos ensayos de fase 2 son de un solo brazo, lo que significa que no existe un grupo de comparación directa. Esto hace que sea difícil saber qué parte del beneficio observado se debe a la selección del fármaco frente a la del paciente.

Fase 3: Confirmación frente al estándar de atención

Los ensayos de fase 3 asignan al azar a un mayor número de pacientes entre el nuevo tratamiento y el estándar actual, con criterios de valoración como la supervivencia general o la supervivencia libre de progresión evaluados mediante una revisión ciega.

La aleatorización es lo que permite una afirmación causal de que el nuevo tratamiento es mejor. Un ensayo de fase 3 positivo es generalmente lo que respalda un cambio en la práctica y la aprobación regulatoria total.

Cómo los diseños modernos desdibujan las líneas

Las cohortes de expansión dentro de un gran estudio de fase 1 pueden generar los datos de eficacia que alguna vez requirieron una fase 2 separada, y algunos medicamentos para grupos raros definidos por biomarcadores se han aprobado sobre la base de dichos datos.

Los ensayos en cesta prueban un fármaco en muchos tipos de tumores que comparten un biomarcador; los ensayos generales prueban varios fármacos dentro de un tipo de tumor mediante biomarcadores; Los diseños adaptativos cambian la asignación a medida que se acumulan los datos. Estos mejoran la eficiencia pero requieren una interpretación cuidadosa.

Lectura de la evidencia del juicio

Preguntas clave para cualquier resultado de ensayo: ¿existió un comparador aleatorio, cuál fue el criterio de valoración principal y se cumplió, qué tan grande fue el efecto y su intervalo de confianza, y qué tan similar es la población del ensayo al paciente frente a usted.

Las aprobaciones aceleradas basadas en criterios de valoración sustitutos, como la tasa de respuesta, son provisionales y dependen de ensayos confirmatorios posteriores, que ocasionalmente fallan.

Conclusiones clave

• ·La fase 1 trata sobre seguridad y dosis; la actividad antitumoral es secundaria.
• ·La fase 2 estima la eficacia, a menudo sin un grupo de comparación.
• ·La fase 3 realiza una aleatorización frente al estándar de atención y apoya el cambio de práctica.
• ·Las cohortes de expansión, los diseños de canasta y adaptativos comprimen las fases y necesitan una lectura cuidadosa.