Inhibidores de Menin-KMT2A en la leucemia aguda

Por qué es importante la interacción

En las leucemias con un reordenamiento KMT2A, la proteína de fusión retiene la región que se une a la menina, un pequeño adaptador de cromatina. Menin vincula la fusión a genes diana como los genes del grupo MEIS1 y HOXA, manteniendo activado un programa transcripcional similar a una célula madre.

Las leucemias con NPM1 mutado, y algunas con otras lesiones, también dependen de la actividad de menina-KMT2A en los mismos genes diana, ampliando el grupo de pacientes potencialmente sensibles.

Romperlo farmacológicamente

Los inhibidores de menina ocupan el bolsillo de la menina que se une a KMT2A, desplazando la proteína de fusión de la cromatina y desactivando el programa del gen leucemógeno. Esto induce la diferenciación de los blastos leucémicos en lugar de la muerte celular inmediata.

En el ensayo de registro de revumenib, aproximadamente una cuarta parte de los pacientes muy pretratados con leucemia aguda reordenada con KMT2A lograron una remisión completa o una remisión completa con recuperación hematológica parcial, y muchos de los que respondieron no tenían enfermedad residual detectable.

Puntos Prácticos

El síndrome de diferenciación y la prolongación del intervalo QT son efectos adversos reconocidos que requieren seguimiento. La resistencia puede surgir a través de mutaciones en la menina en el sitio de unión del fármaco.

La prueba de un reordenamiento de KMT2A o una mutación de NPM1 es el paso complementario que identifica a los candidatos, y se están desarrollando varios otros inhibidores de menina.

Pruebas, secuenciación y lo que viene después

Los candidatos se identifican mediante una prueba de reordenamiento de KMT2A (MLL), generalmente hibridación fluorescente in situ o un panel de fusión, o un ensayo de mutación de NPM1, ambos de rutina en el estudio de la leucemia aguda. Los inhibidores de la menina se utilizan actualmente principalmente en enfermedades recidivantes o refractarias, pero los ensayos los están trasladando a líneas más tempranas y en combinación con quimioterapia o con venetoclax y agentes hipometilantes.

Debido a que la respuesta funciona a través de la diferenciación, se utilizan pruebas de enfermedad residual mínima para juzgar la profundidad, y algunos respondedores proceden a un alotrasplante de células madre para consolidarse. Las mutaciones en el sitio de unión de la menina son el principal mecanismo de resistencia al objetivo y se están desarrollando inhibidores de la menina de próxima generación para abordarlas.

Conclusiones clave

• ·Las leucemias reordenadas con KMT2A y con mutaciones en NPM1 dependen de la interacción menina-KMT2A en los genes HOXA/MEIS1.
• ·Los inhibidores de menina desplazan el complejo de la cromatina e impulsan la diferenciación de las células leucémicas.
• ·Revumenib está aprobado para la leucemia aguda reordenada con KMT2A; El síndrome de diferenciación necesita seguimiento.