Reordenamientos de ALK en el cáncer de pulmón: fusiones y sus inhibidores
Los reordenamientos de ALK son fusiones de genes que colocan la quinasa ALK bajo el control del promotor de otro gen, produciendo un conductor constitutivamente activo. Ocurren en un pequeño porcentaje de los cánceres de pulmón de células no pequeñas y son una de las historias de éxito más claras de la terapia dirigida.
Respuesta Rápida
Los reordenamientos de ALK son fusiones de genes que colocan la quinasa ALK bajo el control del promotor de otro gen, produciendo un conductor constitutivamente activo. Ocurren en un pequeño porcentaje de los cánceres de pulmón de células no pequeñas y son una de las historias de éxito más claras de la terapia dirigida.
Qué es una fusión ALK
Un reordenamiento cromosómico une la parte 3' de ALK, que contiene el dominio quinasa, a la parte 5' de un gen asociado. En el cáncer de pulmón, el socio más común es EML4, y existen varias variantes de EML4-ALK según el punto de ruptura.
La pareja proporciona un promotor y, a menudo, un dominio de dimerización, por lo que la proteína de fusión se expresa constantemente y la quinasa se activa sin ligando.
¿Quién lo tiene?
Los reordenamientos de ALK se encuentran en aproximadamente entre el 3 y el 5 por ciento de los cánceres de pulmón de células no pequeñas, típicamente adenocarcinoma, y están enriquecidos en pacientes más jóvenes y en los que nunca han fumado o han fumado poco.
Básicamente, siempre son mutuamente excluyentes con las mutaciones EGFR y KRAS.
Métodos de detección
El estado de ALK se puede evaluar mediante hibridación fluorescente in situ (sondas separables), mediante inmunohistoquímica para la proteína ALK expresada anormalmente, mediante secuenciación de próxima generación basada en ARN o mediante secuenciación de ADN que cubre los puntos de ruptura intrónicos.
La inmunohistoquímica es una buena prueba de detección; La secuenciación de ARN es particularmente útil porque los paneles de ADN pueden pasar por alto fusiones con puntos de ruptura en intrones grandes.
Generaciones de inhibidores
Crizotinib fue el primer inhibidor de ALK. Los agentes de segunda generación (alectinib, brigatinib, ceritinib) son más potentes, tienen mejor actividad del sistema nervioso central y ahora son opciones comunes de primera línea. Lorlatinib, un inhibidor de tercera generación, cubre muchas mutaciones de resistencia y tiene una fuerte penetración cerebral.
La resistencia surge a través de mutaciones secundarias en el dominio de la quinasa ALK, ganancia del número de copias de ALK o activación de vías de derivación; el patrón ayuda a guiar el siguiente inhibidor.
Notas de interpretación
Un resultado positivo de ALK debe indicar el método y, cuando se conozca, el compañero de fusión y la variante, ya que algunas variantes de EML4-ALK están asociadas con una durabilidad de respuesta diferente.
Un único ensayo negativo con cobertura limitada del punto de interrupción no excluye completamente una fusión cuando la sospecha clínica es alta.
Conclusiones clave
- ·Las fusiones de ALK (comúnmente EML4-ALK) crean un controlador de quinasa constitutivamente activo.
- ·Ocurren en del 3 al 5 por ciento de los cánceres de pulmón de células no pequeñas, a menudo en personas que nunca han fumado.
- ·La detección utiliza FISH, inmunohistoquímica o secuenciación de ARN/ADN, cada una con sus compensaciones.
- ·Los inhibidores de segunda y tercera generación (alectinib, lorlatinib) abordan la resistencia y las enfermedades cerebrales.
Poner estos genes en el contexto de la vía.
Preguntas frecuentes
¿Cuál es la idea clave en Reordenamientos de ALK en el cáncer de pulmón: fusiones y sus inhibidores?
Los reordenamientos de ALK son fusiones de genes que colocan la quinasa ALK bajo el control del promotor de otro gen, produciendo un conductor constitutivamente activo. Ocurren en un pequeño porcentaje de los cánceres de pulmón de células no pequeñas y son una de las historias de éxito más claras de la terapia dirigida.
¿Qué se debe conservar con el resultado o mecanismo?
Ocurren en entre el 3 y el 5 por ciento de los cánceres de pulmón de células no pequeñas, a menudo en personas que nunca han fumado. La detección utiliza FISH, inmunohistoquímica o secuenciación de ARN/ADN, cada una con sus compensaciones. Los inhibidores de segunda y tercera generación (alectinib, lorlatinib) abordan la resistencia y las enfermedades cerebrales.
Referencias
- 1Lorlatinib en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas ALK positivo: resultados de un estudio global de fase 2. Oncología Lancet, 2018. PubMed
- 2Guía de pruebas moleculares actualizada para la selección de pacientes con cáncer de pulmón para tratamiento con inhibidores de tirosina quinasa específicos. Archivos de Patología y Medicina de Laboratorio, 2018. PubMed
- 3Mecanismos de resistencia adquirida a terapias dirigidas contra el cáncer. La naturaleza revisa el cáncer, 2016. PubMed
- 4Receptor de tirosina quinasas en el cáncer. La naturaleza revisa el cáncer, 2014. PubMed
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