mTORC1 vs mTORC2: dos complejos, trabajos diferentes

Diferentes subunidades definen cada complejo

Ambos complejos contienen la quinasa mTOR, mLST8 y otras subunidades compartidas, pero el socio definitorio difiere: mTORC1 contiene RAPTOR, mientras que mTORC2 contiene RICTOR y mSIN1. Estos andamios determinan a qué sustratos puede llegar cada complejo.

RICTOR se amplifica en una minoría de tumores y se estudia como una forma de aumentar la actividad de mTORC2, mientras que la mayoría de las alteraciones de la vía actúan aguas arriba y alimentan principalmente a mTORC1.

Qué activa mTORC1

mTORC1 se encuentra en una unión de señales. La entrada del factor de crecimiento llega a través de PI3K-AKT, que apaga el complejo TSC1-TSC2 para que la pequeña GTPasa RHEB pueda activar mTORC1. La disponibilidad de aminoácidos se detecta por separado a través de las Rag GTPasas en el lisosoma.

Sólo cuando están presentes las señales tanto del factor de crecimiento como de los nutrientes, mTORC1 está completamente activado. Luego promueve la síntesis de proteínas (a través de S6K1 y 4E-BP1), la síntesis de lípidos y la producción de nucleótidos, y suprime la autofagia.

¿Qué hace mTORC2?

mTORC2 se activa más directamente mediante asociación con ribosomas y productos PI3K. Su trabajo más conocido es fosforilar AKT en la serina 473, que es necesaria para la actividad completa de AKT, junto con el sitio PDK1.

mTORC2 también regula las quinasas de la familia SGK1 y PKC, lo que influye en la supervivencia celular, el metabolismo y el citoesqueleto de actina. Debido a que mTORC2 se encuentra aguas abajo de PI3K pero aguas arriba de AKT, se encuentra dentro de una red de retroalimentación en lugar de en un simple punto final.

Por qué la rapamicina no es toda la historia

La rapamicina y sus análogos (everolimus, temsirolimus) se unen a FKBP12 e inhiben los sustratos de mTORC1 solo parcialmente, y no bloquean de forma aguda mTORC2. Everolimus está aprobado en cáncer de mama con receptores hormonales positivos, cáncer renal avanzado, tumores neuroendocrinos y lesiones asociadas a CET.

La inhibición incompleta de mTORC1 y el alivio de un circuito de retroalimentación negativa pueden, paradójicamente, aumentar la señalización de PI3K-AKT en sentido ascendente, una de las razones por las que se desarrollaron inhibidores de la quinasa mTOR competitiva con ATP, que afectan a ambos complejos.

Notas de interpretación

Un informe puede señalar alteraciones en el propio MTOR, en TSC1/TSC2 o en RICTOR. Estos actúan en diferentes puntos y no son equivalentes, y las mutaciones activadoras de MTOR son poco comunes en relación con las lesiones aguas arriba.

La actividad de la vía mTOR no se mide de forma rutinaria como un biomarcador predictivo, y las alteraciones de la vía describen una dependencia, no una instrucción de tratamiento.

Conclusiones clave

• ·mTORC1 (RAPTOR) impulsa el crecimiento anabólico a partir de señales de nutrientes y factores de crecimiento.
• ·mTORC2 (RICTOR) completa la activación de AKT y da forma a la señalización de supervivencia.
• ·Los análogos de rapamicina inhiben principalmente mTORC1 y pueden desencadenar retroalimentación ascendente.
• ·Las alteraciones de MTOR, TSC1/2 y RICTOR no son intercambiables.