TSC1 y TSC2: El freno aguas arriba de mTORC1

Cómo funciona el complejo

TSC1 (hamartina) y TSC2 (tuberina) forman un complejo, con una tercera subunidad TBC1D7. TSC2 actúa como una proteína activadora de GTPasa para la pequeña GTPasa RHEB, manteniendo a RHEB en su estado inactivo unido a GDP.

Se requiere RHEB activo unido a GTP para activar mTORC1 en el lisosoma. Entonces, cuando el complejo TSC está funcionando, mTORC1 se mantiene presionado; cuando se pierde, RHEB permanece activo y la señalización mTORC1 aumenta.

Integración de Señales

El complejo TSC es un centro de integración de señales. La señalización del factor de crecimiento a través de AKT y ERK fosforila TSC2 para inhibirlo, favoreciendo el crecimiento. El estrés energético activa AMPK, que fosforila TSC2 para fortalecer el freno y desactivar mTORC1.

Esto permite que un único complejo concilie las señales de estrés y de crecimiento antes de que alcancen mTORC1.

Complejo de Esclerosis Tuberosa

Las variantes de pérdida de función de la línea germinal en TSC1 o TSC2 causan complejo de esclerosis tuberosa, una afección autosómica dominante con tumores benignos en el cerebro, la piel, el corazón, los pulmones y los riñones, junto con epilepsia y características neuropsiquiátricas.

Los inhibidores de mTOR (everolimus, sirolimus) están aprobados para varias manifestaciones de CET, incluido el astrocitoma subependimario de células gigantes, el angiomiolipoma renal y la linfangioleiomiomatosis, porque estas lesiones son impulsadas directamente por mTORC1 desenfrenado.

Pérdida de TSC en cáncer esporádico

Las alteraciones somáticas de TSC1 o TSC2 se producen en una minoría de cánceres de vejiga, tumores renales, incluido un subconjunto con alta actividad de mTORC1, y otros cánceres. Informes de casos y series pequeñas han descrito respuestas a inhibidores de mTOR en tumores alterados por CET.

La evidencia es más sólida como fundamento biológico; El estado de TSC no es un biomarcador predictivo ampliamente validado en todos los tipos de tumores.

Notas de interpretación

Una variante de TSC1 o TSC2 debe clasificarse según su patogenicidad y evaluarse para determinar si es de línea germinal o somática, ya que un hallazgo de línea germinal tiene implicaciones para el individuo y la familia que un hallazgo de tumor somático no tiene.

La pérdida del segundo alelo en un tumor es relevante para determinar si la vía está realmente desregulada.

Conclusiones clave

• ·TSC1-TSC2 desactiva RHEB y es el freno principal de mTORC1.
• ·AKT y ERK sueltan el freno; AMPK lo refuerza bajo estrés energético.
• ·La pérdida de la línea germinal TSC1/TSC2 causa esclerosis tuberosa, donde los inhibidores de mTOR están aprobados para lesiones específicas.
• ·La pérdida somática de TSC es una justificación biológica para la inhibición de mTOR, no un biomarcador validado contra el cáncer.