Cómo funcionan los inhibidores de mTOR: Rapalogs y el problema de la retroalimentación

Qué controla mTORC1

mTORC1 integra la señalización del factor de crecimiento (a través de PI3K-AKT), el estado energético y de nutrientes y el estrés. Cuando está activo, promueve la síntesis de proteínas y lípidos y bloquea la autofagia, en gran parte mediante la fosforilación de la quinasa S6 y 4E-BP1. El complejo TSC1-TSC2 es el freno principal de mTORC1; la pérdida de cualquiera de ellos lo libera.

mTORC2, un complejo separado, fosforila y ayuda a activar completamente AKT.

Cómo lo inhiben los Rapalogs

Los rapalogs se unen a la proteína FKBP12, y luego el complejo se une a mTOR en un sitio fuera del sitio activo de la quinasa, amortiguando alostéricamente mTORC1. Esto inhibe fuertemente la fosforilación de la quinasa S6, pero la 4E-BP1 solo de manera débil y transitoria, por lo que la traducción dependiente de cap no se detiene por completo.

mTORC2 no se ve afectado en gran medida por la exposición rapalog a corto plazo. Entonces, un rapalog bloquea parte de mTORC1 y deja mTORC2 intacto.

El bucle de retroalimentación

El mTORC1 activo normalmente suprime la señalización de regreso a PI3K a través de la quinasa S6. Cuando un rapalog alivia esa supresión, la actividad de PI3K-AKT se recupera y, con mTORC2 todavía funcionando, AKT puede estar más activo que antes.

Esta reactivación por retroalimentación mitiga la eficacia del rapalog de agente único y es una razón para combinarlos con terapia endocrina o inhibidores de PI3K/AKT.

Dónde se utilizan

Everolimus se usa con exemestano en cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos después de la progresión con un inhibidor de la aromatasa no esteroideo (BOLERO-2), en carcinoma de células renales avanzado, en tumores neuroendocrinos de páncreas y pulmón, y en tumores asociados al complejo de esclerosis tuberosa donde la pérdida de TSC hace que las células sean dependientes de mTOR. Temsirolimus se utiliza en el carcinoma de células renales.

Los efectos de clase incluyen úlceras bucales (estomatitis), neumonitis no infecciosa, hiperglucemia e hiperlipidemia e inmunosupresión.

Dosificación y efectos de clase en detalle

Everolimus es una tableta oral que se toma una vez al día en una dosis que varía según la indicación; El temsirolimus es una infusión intravenosa semanal que se administra con premedicación con antihistamínicos. Ambos son sustratos de CYP3A con un importante potencial de interacción farmacológica y, en ocasiones, se miden los niveles sanguíneos de everolimus para guiar la dosificación en sus usos no oncológicos.

Los efectos de clase se derivan de la biología: la estomatitis es a menudo el primer problema y el más limitante y se reduce con un enjuague bucal con corticosteroides; la neumonitis no infecciosa puede aparecer en las imágenes antes de los síntomas; la hiperglucemia y la hiperlipidemia reflejan efectos metabólicos; y la inmunosupresión aumenta el riesgo de infección. La cicatrización de la herida se ve afectada, por lo que la dosificación se detiene en el momento de la cirugía.

Conclusiones clave

• ·Los rapalogs inhiben alostéricamente y parcialmente mTORC1, reduciendo fuertemente la señalización de S6K pero no de 4E-BP1.
• ·Aliviar la retroalimentación de mTORC1 sobre PI3K reactiva AKT, lo que limita la eficacia del agente único.
• ·Funcionan mejor cuando las células dependen de mTOR (pérdida de TSC) o se combinan con terapia endocrina o del eje PI3K.