Biomarcadores de la vía PI3K: PIK3CA, PTEN, AKT1 y más allá

Un camino, varios puntos de entrada

PI3K produce el lípido PIP3, que recluta AKT en la membrana para su activación; PTEN elimina PIP3 y se opone a todo el proceso. En sentido descendente, AKT y mTORC1 impulsan el crecimiento, el metabolismo y la supervivencia.

Debido a que la vía se puede activar en el receptor, en PI3K, al perder PTEN o en AKT, ninguna prueba genética captura el estado de la vía. Los informes a menudo enumeran varios hallazgos que deben sopesarse en conjunto.

Mutaciones PIK3CA

PIK3CA codifica la subunidad catalítica p110-alfa de PI3K. Las mutaciones activadoras se agrupan en unos pocos puntos críticos y son comunes en los cánceres de mama, endometrio, colorrectal, cabeza y cuello y cuello uterino.

En el cáncer de mama avanzado con receptor hormonal positivo y HER2 negativo, se utiliza una mutación activadora de PIK3CA en el tejido tumoral o en el ADN tumoral circulante para seleccionar el inhibidor de PI3K-alfa alpelisib. Fuera de ese entorno, el valor predictivo está menos establecido.

Pérdida de PTEN

PTEN se puede perder por mutación, por deleción o por expresión reducida de proteínas a través de otros mecanismos. Estos se detectan respectivamente mediante secuenciación, análisis del número de copias e inmunohistoquímica, y no siempre concuerdan.

La pérdida de PTEN activa la vía de manera constitutiva y se ha explorado como un biomarcador para los inhibidores de AKT, pero la estandarización y la puntuación de los ensayos siguen siendo desafíos, por lo que el método siempre debe acompañar al resultado.

AKT1 y otras alteraciones

La mutación recurrente AKT1 E17K activa directamente AKT cambiando su unión a la membrana. Es poco común, pero se encuentra en cánceres de mama, endometrio y otros tipos de cáncer. También se producen amplificaciones de AKT2 y AKT3.

En el ensayo CAPItello-291, el inhibidor de AKT capivasertib con fulvestrant mostró beneficios en el cáncer de mama con receptores hormonales positivos con alteraciones de PIK3CA, AKT1 o PTEN, tratándolos como un grupo combinado de vía alterada.

Lectura de un informe de ruta

Tenga en cuenta qué gen está alterado, la variante específica o el cambio en el número de copias, el ensayo utilizado y si la muestra era tejido o sangre. Una variante subclonal con una fracción alélica baja no es lo mismo que un controlador clonal.

Las alteraciones concurrentes son importantes: por ejemplo, la pérdida concurrente de PTEN se ha asociado con un beneficio reducido de algunos inhibidores de la vía en análisis retrospectivos.

Conclusiones clave

• ·La vía PI3K se puede activar en varios puntos, por lo que ningún gen define su estado.
• ·La mutación PIK3CA selecciona alpelisib en cáncer de mama avanzado HR positivo.
• ·La pérdida de PTEN depende del método (secuenciación, número de copias, inmunohistoquímica).
• ·Los ensayos de capivasertib agrupan las alteraciones de PIK3CA, AKT1 y PTEN como vías alteradas.