La mutación AKT1 E17K: un activador directo de AKT

Cómo se activa normalmente AKT

AKT tiene un dominio de homología de pleckstrina (PH) que se une al lípido PIP3. Cuando PI3K produce PIP3 en la membrana, AKT se recluta allí, cambia de forma y PDK1 y mTORC2 la fosforila para volverse completamente activa.

PTEN normalmente mantiene el PIP3 bajo, por lo que la actividad de AKT rastrea el equilibrio entre PI3K y PTEN.

Qué cambios E17K

La sustitución E17K se ubica en el dominio PH y aumenta su afinidad por los fosfoinosítidos de membrana, incluido PIP2. Esto permite que AKT se localice en la membrana y se active incluso cuando la salida de PI3K es baja.

En efecto, E17K desacopla la activación de AKT de la señalización aguas arriba, produciendo actividad de la vía constitutiva a partir de un único cambio de aminoácido.

Dónde ocurre

AKT1 E17K se encuentra en aproximadamente del 3 al 6 por ciento de los cánceres de mama y en frecuencias más bajas en los cánceres de endometrio, ovario, pulmón y otros. También ocurre como una mutación en mosaico en el síndrome de Proteus, trastorno de crecimiento excesivo.

Tiende a ser mutuamente excluyente con las mutaciones PIK3CA y la pérdida de PTEN, lo que coincide con que las tres convergen en la misma vía.

Relevancia para el tratamiento

Los inhibidores de AKT como capivasertib se unen directamente a la quinasa, por lo que pueden actuar sobre la señalización impulsada por E17K. En el ensayo CAPItello-291, capivasertib con fulvestrant mejoró los resultados en el cáncer de mama con receptores hormonales positivos con alteraciones de PIK3CA, AKT1 o PTEN.

Algunos inhibidores alostéricos de AKT son menos eficaces contra E17K porque la mutación cambia las interacciones de dominio, por lo que la clase de inhibidor es importante.

Notas de interpretación

Una llamada AKT1 E17K debe leerse con la fracción del alelo variante y si es probable que sea clonal, junto con el tipo de tumor y cualquier coalteración.

La mutación es un evento que activa la vía; La decisión de utilizar un inhibidor de AKT depende del contexto clínico y de las indicaciones aprobadas, no sólo de la mutación.

Conclusiones clave

• ·AKT1 E17K aumenta la unión de lípidos al dominio PH, activando AKT sin señales de PI3K ascendentes.
• ·Es poco común, pero se propaga a través del cáncer de mama, de endometrio y otros tipos de cáncer.
• ·Generalmente es mutuamente excluyente con la mutación PIK3CA y la pérdida de PTEN.
• ·Los inhibidores de AKT competitivos con ATP, como capivasertib, pueden apuntar a la señalización impulsada por E17K.