Explicación de las isoformas de PI3K: p110-alfa, -beta, -gamma y -delta

Cuatro isoformas catalíticas

Las subunidades catalíticas PI3K de clase I son p110-alfa (PIK3CA), p110-beta (PIK3CB), p110-gamma (PIK3CG) y p110-delta (PIK3CD). Alfa y beta se expresan de forma amplia; gamma y delta se concentran en las células inmunes.

Todos generan el mismo producto lipídico, PIP3, pero se reclutan y regulan de manera diferente, por lo que bloquear uno no necesariamente bloquea los demás.

p110-alfa: El caballo de batalla contra el cáncer

p110-alfa porta las mutaciones activadoras recurrentes en el cáncer y media la mayoría de las señales de PI3K impulsadas por el factor de crecimiento aguas abajo de los receptores tirosina quinasas. Es el objetivo de alpelisib en el cáncer de mama con mutación PIK3CA.

Un efecto característico de la inhibición de p110-alfa es la hiperglucemia, porque la señalización de la insulina pasa a través de esta isoforma.

Tumores p110-beta y PTEN-nulo

p110-beta se regula en parte a través de receptores acoplados a proteína G y es la isoforma de la que dependen muchos tumores con deficiencia de PTEN para la señalización continua de PI3K.

Esto condujo al desarrollo de inhibidores p110-beta-selectivos y alfa/beta dirigidos específicamente a cánceres sin PTEN, como algunos cánceres de próstata, aunque los resultados clínicos han sido modestos.

p110-delta y -gamma: Isoformas inmunes

p110-delta es fundamental para la señalización de las células B, y el inhibidor delta selectivo idelalisib y el inhibidor dual delta/gamma duvelisib se utilizan en ciertas neoplasias malignas de células B, con toxicidades inmunomediadas como colitis y neumonitis.

p110-gamma da forma al comportamiento de las células mieloides en el microambiente tumoral, y la inhibición selectiva gamma se está probando como una combinación de inmunoterapia en lugar de un agente antitumoral directo.

Notas de interpretación

Una mutación PIK3CA es un evento de isoforma alfa; no implica dependencia de beta, gamma o delta, y es la isoforma alfa la que preocupa a las pruebas actuales de biomarcadores de cáncer de mama.

Los inhibidores selectivos de isoformas tienen perfiles de toxicidad distintos que se derivan directamente del lugar donde normalmente actúa cada isoforma.

Conclusiones clave

• ·La PI3K de clase I tiene cuatro isoformas catalíticas: alfa, beta (amplia) y gamma, delta (inmune).
• ·p110-alfa porta mutaciones en puntos críticos de cáncer y es el objetivo de alpelisib; la hiperglucemia está en el objetivo.
• ·Los tumores sin PTEN a menudo dependen de p110-beta.
• ·Los inhibidores de p110-delta y gamma se utilizan en cánceres de células B y se estudian como compañeros de inmunoterapia.