Puntos críticos de mutación PIK3CA: cambios en el dominio helicoidal y quinasa

La estructura de p110-alfa

PIK3CA codifica p110-alfa, la subunidad catalítica de PI3K, que normalmente está controlada por la subunidad reguladora p85. p110-alfa tiene varios dominios, incluido un dominio helicoidal y un dominio quinasa C-terminal.

Las mutaciones del cáncer alteran las restricciones de la enzima en lugar de crear nueva actividad, razón por la cual se agrupan donde se realizan los contactos reguladores.

Puntos de acceso de dominio helicoidal (E542K, E545K)

Las mutaciones en los codones 542 y 545 en el dominio helicoidal rompen el contacto inhibidor entre p110-alfa y p85. Esto libera a la enzima de la supresión mediada por p85 y deja en gran medida intacta su dependencia de RAS-GTP.

Estas mutaciones se encuentran entre los cambios de PIK3CA más comunes en el cáncer de mama y otros cánceres.

Punto de acceso de dominio quinasa (H1047R)

La mutación H1047R en el dominio quinasa funciona de manera diferente. Cambia la orientación de la región catalítica y su interacción con la membrana, aumentando la actividad de una manera que es en gran medida independiente de la unión de RAS.

Por lo tanto, H1047R y las mutaciones de dominio helicoidal pueden tener una señalización algo diferente y, en modelos de laboratorio, diferentes sensibilidades a inhibidores específicos.

Mutaciones múltiples y sin punto de acceso

Más allá de los puntos críticos clásicos, se producen mutaciones activadoras más raras en todo el gen, y algunos tumores portan dos mutaciones PIK3CA en el mismo alelo, que pueden producir una activación de la vía más fuerte que cualquiera de ellas por separado.

Los ensayos que solo informan los puntos críticos comunes pueden omitirlos, por lo que la amplitud de la prueba es importante cuando un resultado es negativo.

Pruebas e Interpretación

Las pruebas PIK3CA para determinar la elegibilidad de alpelisib en el cáncer de mama pueden utilizar tejido tumoral o ADN tumoral circulante, y una lista definida de variantes activadoras se considera calificada. Una variante de significado incierto en PIK3CA no es un resultado calificativo.

Vale la pena registrar el codón específico, la fracción alélica y si está presente más de una mutación PIK3CA.

Conclusiones clave

• ·Las mutaciones PIK3CA se concentran en los puntos críticos helicoidales (E542K, E545K) y quinasa (H1047R).
• ·Las mutaciones helicoidales alteran la restricción de p85; H1047R altera el compromiso de la membrana.
• ·Algunos tumores portan mutaciones dobles de PIK3CA con una activación más fuerte.
• ·Sólo las variantes activadoras definidas califican para alpelisib; una VUS no.