Pérdida de JAK1/JAK2 y resistencia a la señalización de interferón a la inmunoterapia
Cuando las células T atacan un tumor, liberan interferón gamma, que normalmente obliga a las células tumorales a aumentar la presentación de antígenos, detener la proliferación y, en algunos casos, morir. Las células tumorales que pierden la capacidad de responder al interferón gamma, con mayor frecuencia a través de la mutación JAK1 o JAK2, escapan a un brazo clave de la respuesta antitumoral.
Respuesta Rápida
Cuando las células T atacan un tumor, liberan interferón gamma, que normalmente obliga a las células tumorales a aumentar la presentación de antígenos, detener la proliferación y, en algunos casos, morir. Las células tumorales que pierden la capacidad de responder al interferón gamma, con mayor frecuencia a través de la mutación JAK1 o JAK2, escapan a un brazo clave de la respuesta antitumoral.
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Inmuno-Oncología y Metabolismo Tumoral
Abrir la guía completa de 15 artículosEl circuito de interferón-gamma
El interferón gamma se une a su receptor en la célula tumoral, activando las quinasas asociadas al receptor JAK1 y JAK2, que fosforilan STAT1. Luego, STAT1 impulsa la transcripción de cientos de genes, incluidos los del MHC de clase I y II, la maquinaria de procesamiento de antígenos y PD-L1.
La pérdida de JAK1 o JAK2 rompe este circuito. Ya no se puede obligar a la célula tumoral a mostrar más antígeno o detenerse en respuesta a un ataque de células T.
Resistencia primaria y adquirida
Se identificaron mutaciones homocigotas de pérdida de función de JAK1 o JAK2 en melanomas que recayeron después de una respuesta inicial al bloqueo de PD-1, con el clon mutante expandiéndose bajo tratamiento. Los defectos de la vía JAK también se encuentran en tumores que nunca responden, una forma de resistencia primaria.
Debido a que la señalización del interferón también induce PD-L1, un tumor con deficiencia de JAK puede mostrar PD-L1 bajo a pesar de estar infiltrado por células T, lo que puede inducir a error en la interpretación de los biomarcadores.
Un camino de doble filo
La señalización del interferón es principalmente antitumoral, pero la exposición crónica a bajos niveles de interferón también puede regular positivamente los ligandos inhibidores y promover la resistencia, por lo que la vía no es uniformemente beneficiosa.
No existe una forma aprobada de restaurar la capacidad de respuesta al interferón en un tumor con deficiencia de JAK, y la prueba de mutación de JAK aún no es un ensayo predictivo estándar.
Leerlo junto con un resultado de PD-L1
La trampa práctica es la mala interpretación de los biomarcadores. Un tumor con deficiencia de JAK1 o JAK2 no puede regular positivamente PD-L1 en respuesta al interferón, por lo que puede obtener una puntuación baja de PD-L1 incluso cuando está muy infiltrado de células T. Un resultado bajo de PD-L1 en un tumor que de otro modo estaría inflamado, o una falta de respuesta inesperada, es una razón para buscar un defecto en la presentación del antígeno o en la vía del interferón en la secuenciación.
No existe ningún tratamiento que repare la vía, por lo que el tratamiento se centra en elegir terapias que no dependan de respuestas de interferón tumoral, como células biespecíficas que redirigen células T o, en la enfermedad adecuada, células CAR T, y en reconocer que es poco probable que la inmunoterapia combinada supere una pérdida genética grave.
Conclusiones clave
- ·JAK1 y JAK2 transmiten señales de interferón gamma que estimulan la presentación de antígenos tumorales.
- ·Las mutaciones JAK con pérdida de función causan resistencia a los inhibidores de puntos de control tanto primaria como adquirida.
- ·La deficiencia de JAK puede producir una tinción baja de PD-L1 a pesar de la infiltración de células T, lo que complica el uso de biomarcadores.
Poner estos genes en el contexto de la vía.
Preguntas frecuentes
¿Por qué un tumor con deficiencia de JAK puede mostrar PD-L1 bajo a pesar de la infiltración de células T?
La señalización del interferón normalmente induce PD-L1 a través de JAK-STAT. Un tumor que no puede responder al interferón no logra regular positivamente PD-L1 incluso cuando las células T lo atacan, lo que puede inducir a error en la interpretación de los biomarcadores.
¿La pérdida de JAK es un mecanismo de resistencia primario o adquirido?
Ambos. Se ha encontrado pérdida homocigótica de JAK1/JAK2 en melanomas que recaen después del bloqueo de PD-1, con el clon mutante expandiéndose bajo tratamiento, y también ocurren defectos de la vía JAK en tumores que nunca responden.
¿Se puede restaurar la capacidad de respuesta al interferón?
No existe una forma aprobada de hacerlo en un tumor con deficiencia de JAK, y la prueba de mutación de JAK aún no es un ensayo predictivo estándar.
Referencias
- 1Mutaciones asociadas con la resistencia adquirida al bloqueo de PD-1 en melanoma. N Inglés J Med, 2016. PubMed
- 2Evolución del tumor y del microambiente durante la inmunoterapia con nivolumab. Celda, 2017. PubMed
- 3Los análisis inmunogenómicos pan-cáncer revelan relaciones genotipo-inmunofenotipo y predictores de respuesta al bloqueo de puntos de control. Representante celular, 2017. PubMed
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