Pérdida de B2M y MHC Clase I: Ocultación de las células T

Por qué B2M es un punto único de falla

Cada cadena pesada del MHC clase I debe emparejarse con B2M para plegarse correctamente y alcanzar la superficie celular. Sólo hay un gen B2M, en el cromosoma 15, por lo que la inactivación bialélica elimina por completo el MHC clase I de la superficie, independientemente de qué alelos HLA porta la persona.

Las células tumorales sin superficie MHC clase I son invisibles para las células T CD8. Sin embargo, pueden volverse más susceptibles a las células asesinas naturales, que se activan al faltar el MHC de clase I, por lo que la fuga no es completa.

Otras formas en que se rompe el camino

La presentación del antígeno también puede perderse mediante mutación o regulación negativa del transportador TAP1/TAP2, las chaperonas que cargan péptidos, las subunidades del inmunoproteasoma o los propios genes HLA. Muchos de estos cambios son una regulación negativa transcripcional reversible en lugar de una mutación permanente.

La señalización del interferón normalmente regula positivamente toda la vía, por lo que los defectos en los genes de respuesta al interferón también reducen indirectamente la presentación de antígenos.

Relevancia clínica

Se han encontrado mutaciones de pérdida de función de B2M en tumores que progresaron después de la respuesta inicial al bloqueo de PD-1, y los defectos de B2M o HLA están enriquecidos en tumores resistentes a inhibidores de puntos de control en todos los tipos de cáncer. También son comunes en el cáncer colorrectal con deficiencia en la reparación de desajustes, donde pueden mitigar pero no eliminar el beneficio de la inmunoterapia.

La prueba de defectos de presentación de antígenos aún no es un ensayo clínico de rutina, y su presencia es una consideración entre varias en lugar de un predictor definitivo.

Cómo solucionar la presentación del antígeno perdido

Cuando el MHC clase I desaparece, las terapias que no dependen de él se convierten en la alternativa lógica. Los enfoques basados ​​en células asesinas naturales, los anticuerpos biespecíficos que redirigen las células T sin restricción del MHC y las células T con CAR evitan el defecto, y los conjugados anticuerpo-fármaco y la quimioterapia no se ven afectados por él.

En la práctica, un defecto de B2M o HLA encontrado en la secuenciación es un contexto más que una directiva: reduce el beneficio esperado de un inhibidor de punto de control pero no lo descarta, ya que las respuestas aún ocurren, en parte a través de células asesinas naturales y mecanismos de células T CD4. Las pruebas de presentación de antígenos siguen siendo en gran medida una herramienta de investigación.

Conclusiones clave

• ·B2M es necesario para toda la visualización del MHC de clase I, por lo que su pérdida hace que las células tumorales sean invisibles para las células T CD8.
• ·La pérdida de MHC clase I también puede ocurrir a través de defectos de TAP, HLA, proteasoma o interferón.
• ·Los defectos de B2M y HLA son un mecanismo reconocido de resistencia a los inhibidores de puntos de control.