Terapia de células T con CAR: objetivos, marcadores de respuesta y escape
Las células T del receptor de antígeno quimérico (CAR) son células T propias del paciente diseñadas para transportar un receptor sintético que reconoce una proteína de superficie elegida, independientemente de la presentación del MHC. Han transformado los resultados en algunos cánceres de células B y su comportamiento se controla mediante un conjunto distinto de marcadores.
Respuesta Rápida
Las células T del receptor de antígeno quimérico (CAR) son células T propias del paciente diseñadas para transportar un receptor sintético que reconoce una proteína de superficie elegida, independientemente de la presentación del MHC. Han transformado los resultados en algunos cánceres de células B y su comportamiento se controla mediante un conjunto distinto de marcadores.
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Abrir la guía completa de 15 artículosElección de un objetivo
Una buena diana CAR se expresa uniformemente en las células cancerosas y está ausente, o es prescindible, en el tejido normal esencial. CD19 y CD22 en los cánceres de células B y BCMA en el mieloma se ajustan a esto porque se puede sobrevivir a la pérdida de células B o células plasmáticas normales.
Debido a que el CAR reconoce la proteína de superficie directamente, evita el MHC de clase I y los pasos de procesamiento de antígenos, por lo que los tumores no pueden escapar de las células T CAR al regular negativamente la presentación de antígenos de la misma manera que escapan de las células T naturales.
Qué predice la respuesta
El grado y la durabilidad de la expansión de las células T con CAR en la sangre después de la infusión se correlacionan fuertemente con la respuesta; una mala expansión predice el fracaso. También son importantes la menor carga de enfermedad antes de la infusión, la aptitud adecuada de las células T en el material de partida y el dominio coestimulador específico en la construcción.
La persistencia de las células CAR T, seguida por la pérdida de células B normales (aplasia de células B) como sustituto, se asocia con una remisión duradera en la leucemia linfoblástica aguda.
Toxicidad y escape de antígenos
El síndrome de liberación de citoquinas y la neurotoxicidad son las toxicidades agudas características, ambas relacionadas con la intensidad de la activación de las células T con CAR y manejables con el bloqueador de interleucina-6 tocilizumab y corticosteroides.
La recaída después de las células T con CAR a menudo está impulsada por la pérdida de antígeno: el tumor deja de expresar el objetivo, por ejemplo, a través de una mutación CD19, cambios de empalme o cambio de linaje. Esto ha motivado la realización de CAR con doble objetivo.
Monitoreo después de la infusión
Las primeras semanas están dominadas por la observación del síndrome de liberación de citocinas y la neurotoxicidad, clasificados mediante escalas estandarizadas y tratados con tocilizumab, corticosteroides y cuidados de apoyo. Las tendencias de ferritina, proteína C reactiva y citoquinas ayudan a rastrear la gravedad, pero no reemplazan la clasificación clínica.
A más largo plazo, la respuesta se evalúa mediante medidas estándar de la enfermedad (médula e imágenes, y ADN tumoral cada vez más circulante o enfermedad residual mínima basada en el flujo), mientras que la aplasia de células B y los niveles del transgén CAR sirven como sustitutos de la persistencia. Las citopenias prolongadas y los niveles bajos de inmunoglobulinas son comunes y pueden necesitar apoyo de factor de crecimiento o inmunoglobulinas; Se comprueba la pérdida del antígeno diana en el momento de la recaída.
Conclusiones clave
- ·Las células CAR T reconocen una proteína de superficie directamente, sin pasar por la presentación de antígenos restringidos por MHC.
- ·La sólida expansión y persistencia de células T CAR in vivo predicen una respuesta duradera.
- ·La pérdida de antígeno, como la pérdida de CD19, es un mecanismo importante de recaída después de la respuesta inicial.
Poner estos genes en el contexto de la vía.
Preguntas frecuentes
¿Por qué los tumores no pueden escapar de las células CAR T regulando negativamente la presentación de antígenos?
El receptor quimérico se une directamente a una proteína de superficie, evitando el MHC de clase I y la maquinaria de procesamiento de antígenos, por lo que las rutas de escape que derrotan a las células T naturales no se aplican.
¿Qué predice si la terapia con células T con CAR funcionará?
La fuerte expansión de las células CAR T en la sangre después de la infusión es el predictor más claro; También son importantes una menor carga de enfermedad de antemano, células T iniciales en forma y la persistencia de las células T con CAR rastreada a través de la aplasia de células B.
¿Cómo recaen los tumores después de la terapia con células T con CAR?
Muy a menudo a través de la pérdida de antígeno (el tumor deja de expresar el objetivo, por ejemplo, por mutación CD19, alteración del empalme o cambio de linaje), razón por la cual se están desarrollando CAR de doble objetivo.
Referencias
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