Neoantígenos e inmunogenicidad tumoral

De la mutación al péptido mostrado

Para que una mutación genere un neoantígeno, el gen alterado debe expresarse, la proteína debe procesarse en péptidos, al menos un péptido debe unirse a las moléculas HLA específicas del paciente y debe existir una célula T con un receptor coincidente y no ser tolerada. Cada paso elimina candidatos, por lo que los recuentos de neoantígenos previstos superan con creces el número que provoca una respuesta real.

Las inserciones y eliminaciones de cambio de marco, que crean largos tramos de secuencia nueva, tienden a ser más inmunogénicas por mutación que las sustituciones de una sola base.

Por qué la carga mutacional se correlaciona con la respuesta

Más mutaciones generalmente significan más posibilidades de producir un neoantígeno fuerte, que es la razón mecanicista por la que la carga mutacional del tumor y la deficiencia en la reparación de desajustes se asocian con el beneficio de los inhibidores de puntos de control en varios cánceres.

La relación es estadística, no determinista. Algunos tumores de alta carga no responden y otros de baja carga sí, porque la respuesta también depende de la presentación del antígeno, el repertorio de células T y el microambiente del tumor.

Neoantígenos clonales versus subclonales

Un neoantígeno presente en cada célula tumoral (clonal) es un mejor objetivo que uno presente solo en un subconjunto (subclonal), porque apuntar a un antígeno subclonal deja que las células antígeno-negativas vuelvan a crecer. Los tumores con muchos neoantígenos subclonales, a menudo provenientes de procesos mutacionales en curso, responden menos bien.

Esta es una de las razones por las que una sola biopsia puede tergiversar el panorama inmunogénico de un tumor heterogéneo.

Uso terapéutico

Las vacunas personalizadas contra el cáncer y las terapias de células T seleccionadas tienen como objetivo dirigir la inmunidad contra neoantígenos individuales, y los ensayos de fase temprana en melanoma y cáncer de páncreas han demostrado respuestas inmunes. Estos siguen estando en fase de investigación.

La predicción de neoantígenos tampoco es todavía un ensayo clínico estandarizado; La carga mutacional del tumor y el estado de reparación de desajustes son los indicadores validados en el uso rutinario.

Qué significa esto para un informe y un juicio

Para la atención de rutina, el concepto de neoantígeno se aplica a través de sus sustitutos. Una carga mutacional tumoral elevada o un resultado deficiente en la reparación de desajustes se utiliza para considerar un inhibidor de punto de control, con el razonamiento de que más mutaciones significan más posibilidades de que se produzca un neoantígeno fuerte. Los tumores ricos en desplazamiento de marco, como aquellos con inestabilidad de microsatélites, son desproporcionadamente inmunogénicos en relación con su recuento de mutaciones.

El direccionamiento directo al neoantígeno es territorio de prueba. Las vacunas de ARNm personalizadas que codifican los neoantígenos predichos de un paciente, administradas con un inhibidor de punto de control, han mostrado señales de supervivencia sin recaídas en melanoma resecado y respuestas inmunes en cáncer de páncreas. La elegibilidad para estos estudios depende de un tejido adecuado, una ranura de fabricación y un recuento mínimo de neoantígeno previsto.

Conclusiones clave

• ·Los neoantígenos son péptidos derivados de mutaciones que las células T pueden reconocer como extraños.
• ·Sólo una pequeña fracción de los neoantígenos predichos se convierten en objetivos inmunes eficaces.
• ·Los neoantígenos clonales y una mayor carga mutacional se asocian con una mejor respuesta al inhibidor del punto de control.