CHEK2 y el riesgo de cáncer: un gen de penetrancia moderada

CHEK2 en la respuesta al daño del ADN

La quinasa CHK2 se activa mediante ATM después de que se rompe la doble cadena del ADN. Fosforila objetivos como las fosfatasas CDC25, BRCA1 y p53, lo que contribuye a los puntos de control del ciclo celular, la reparación del ADN y la apoptosis.

La pérdida de la función CHK2 debilita modestamente la respuesta al daño en lugar de abolirla, lo que encaja con el riesgo moderado de cáncer que confieren las variantes patogénicas.

Riesgo de cáncer de mama

Las variantes patógenas de CHEK2 se asocian con aproximadamente un aumento relativo de dos a tres veces en el riesgo de cáncer de mama, lo que da un riesgo estimado de por vida en la región del 20 al 30 por ciento, modificado sustancialmente por los antecedentes familiares.

El riesgo es mayor para la enfermedad con receptores de estrógeno positivos. Debido a que el riesgo absoluto es moderado, el tratamiento generalmente enfatiza la detección mejorada en lugar de la cirugía para reducir el riesgo.

La variante 1100delC y las variantes sin sentido

La variante truncada de CHEK2 c.1100delC es un alelo fundador bien estudiado en poblaciones europeas y gran parte de los datos de riesgo provienen de ella. Algunas variantes recurrentes sin sentido, como la I157T, parecen conllevar un riesgo menor que las variantes truncadas.

Tratar todas las variantes de CHEK2 como equivalentes exagera el riesgo para los alelos de menor impacto, por lo que se debe identificar la variante específica.

Otras Asociaciones

Se han informado aumentos más pequeños en el riesgo de cáncer colorrectal, de próstata, de tiroides y de riñón, y de un segundo cáncer de mama contralateral. Estas asociaciones están cuantificadas con menos firmeza que el vínculo con el cáncer de mama.

CHEK2 no está asociado con los riesgos sindrómicos elevados observados en el síndrome de Li-Fraumeni a pesar de que CHK2 actúa aguas arriba de p53.

Notas de interpretación

Un resultado de CHEK2 debe gestionarse a través de la genética clínica, utilizando el riesgo ajustado por variante específica y por antecedentes familiares en lugar de una única cifra de población.

Los hallazgos de CHEK2 monoalélico no indican un síndrome recesivo y una variante de significado incierto no es procesable como resultado de riesgo.

Conclusiones clave

• ·CHK2 es una quinasa de punto de control activada por ATM; la pérdida debilita modestamente la respuesta al daño.
• ·Las variantes patogénicas dan un riesgo moderado de cáncer de mama modificado por los antecedentes familiares.
• ·Las variantes truncadas (por ejemplo, 1100delC) conllevan más riesgo que algunas variantes sin sentido (por ejemplo, I157T).
• ·El tratamiento generalmente significa una detección mejorada, no una cirugía para reducir el riesgo.