Penetrancia en el cáncer hereditario: por qué una variante no es un diagnóstico

¿Qué es la penetrancia?

Si se sigue de por vida a 100 portadores de una variante patogénica y 60 desarrollan el cáncer asociado, la penetrancia de por vida es del 60 por ciento. La penetrancia suele expresarse como un riesgo acumulativo a una edad determinada.

Es una estadística de población. No le dice a un portador individual si personalmente estará entre los que desarrollarán cáncer.

Por qué varían las estimaciones

Las primeras estimaciones de penetrancia a menudo procedían de familias seleccionadas porque tenían muchos miembros afectados, lo que infla la cifra. Los estudios poblacionales y prospectivos generalmente dan estimaciones más bajas.

Para BRCA1 y BRCA2, grandes cohortes prospectivas convergieron en riesgos de cáncer de mama de alrededor del 65 al 75 por ciento a los 80 años, menos que algunas cifras basadas en familias de mayor edad. Los genes de riesgo moderado muestran rangos aún más amplios entre los estudios.

Modificadores de Riesgo

Los antecedentes familiares son el modificador más potente y fácilmente disponible: un portador con varios parientes cercanos afectados tiene un mayor riesgo personal que un portador sin ninguno. La variación genética común, capturada en puntuaciones de riesgo poligénico, modifica aún más el riesgo.

Los factores hormonales, reproductivos y de estilo de vida, y la cirugía previa para reducir el riesgo, también cambian la estimación. Esta es la razón por la que el asesoramiento utiliza modelos individualizados en lugar de un único porcentaje general.

Expresividad variable

Incluso entre los portadores que desarrollan cáncer, el tipo, la edad de aparición y la gravedad difieren. La misma variante de TP53 en una familia puede presentarse con sarcoma en la infancia y en otra con cáncer de mama en la edad adulta.

La penetrancia y la expresividad son conceptos separados: uno trata sobre si ocurre la enfermedad, el otro sobre cómo se manifiesta.

Notas de interpretación

Un resultado de portador debe combinarse con una evaluación de riesgo individualizada a través de genética clínica, no leerse como una probabilidad fija de un libro de texto.

Los no portadores en una familia con una variante patogénica conocida generalmente regresan al riesgo a nivel de población, lo cual es una parte importante y tranquilizadora de las pruebas en cascada.

Conclusiones clave

• ·La penetrancia es la probabilidad poblacional de que un portador desarrolle la condición asociada.
• ·Los estudios basados ​​en familias sobreestiman la penetrancia; los estudios de población dan cifras más bajas.
• ·Los antecedentes familiares y los antecedentes poligénicos modifican sustancialmente el riesgo de un individuo.
• ·La expresividad (cómo se manifiesta la enfermedad) está separada de la penetrancia (si ocurre).