Eliminación de MTAP y PRMT5: una letalidad sintética metabólica

La Cadena de Eventos

MTAP es una enzima en la vía de recuperación de metionina. Cuando se pierde MTAP, su sustrato metiltioadenosina (MTA) se acumula dentro de la célula. MTA es un inhibidor parcial de PRMT5, una arginina metiltransferasa, por lo que las células con MTAP eliminado funcionan con la actividad PRMT5 ya parcialmente suprimida.

Esto les deja con pocas reservas. Un fármaco que inhibe PRMT5 empuja aún más a estas células por debajo del umbral que necesitan, mientras que las células con niveles intactos de MTAP y MTA normales se salvan relativamente.

Inhibidores cooperativos de MTA

Los inhibidores de PRMT5 de primera generación bloquearon la enzima en todas las células y se vieron limitados por la toxicidad en el tejido normal. Los compuestos más nuevos están diseñados para unirse a PRMT5 solo cuando MTA también está unido, por lo que actúan preferentemente en el entorno rico en MTA de los tumores con MTAP eliminado.

Varios de estos agentes se encuentran en ensayos clínicos en tumores sólidos con eliminación de MTAP, con evidencia temprana de actividad. Son de investigación y se debe confirmar el estado del MTAP para identificar a los candidatos.

Consideraciones de prueba

La pérdida de MTAP puede detectarse como una eliminación homocigótica en un panel de secuenciación de próxima generación o inferirse a partir de la pérdida de proteína MTAP mediante inmunohistoquímica, que a menudo se utiliza como sustituto. Los dos no siempre están de acuerdo.

Debido a que MTAP y CDKN2A generalmente se eliminan conjuntamente, un resultado de pérdida de MTAP generalmente también implica la pérdida de CDKN2A y sus consecuencias en el ciclo celular.

Por qué es importante este ejemplo

La eliminación de MTAP es uno de los eventos atacables más comunes en el cáncer, presente en aproximadamente entre el 10 y el 15 por ciento de los tumores en general y enriquecido en glioblastoma, mesotelioma y cánceres de páncreas y vejiga. A diferencia de la mayoría de las ideas letales sintéticas, viene con un biomarcador simple y ya disponible (una deleción homocigótica visible en paneles estándar), por lo que la selección de pacientes es sencilla.

El diseño cooperativo MTA también es una plantilla. Muestra cómo un metabolito que se acumula debido a una deleción puede darle a un fármaco una selectividad tumoral que de otro modo no tendría, un enfoque que ahora se aplica a otros objetivos. Para un informe, vale la pena señalar una llamada de pérdida de MTAP como señal de elegibilidad para el ensayo, aunque todavía no se ha aprobado ningún inhibidor PRMT5 cooperativo con MTA.

Conclusiones clave

• ·La eliminación de MTAP aumenta el MTA intracelular, que inhibe parcialmente PRMT5 y crea una dependencia.
• ·Los inhibidores de PRMT5 que cooperan con MTA se dirigen a las células con MTAP delecionado sin afectar el tejido normal.
• ·El estado de MTAP, mediante secuenciación o inmunohistoquímica, identifica candidatos y generalmente implica pérdida de CDKN2A.