KIT y PDGFRA en tumores del estroma gastrointestinal
El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es el ejemplo clásico de un cáncer definido por una mutación del receptor tirosina quinasa único. La mayoría de los casos portan una mutación activadora en KIT o, con menos frecuencia, PDGFRA, y la mutación específica predice qué fármacos funcionarán y qué no.
Respuesta Rápida
El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es el ejemplo clásico de un cáncer definido por una mutación del receptor tirosina quinasa único. La mayoría de los casos portan una mutación activadora en KIT o, con menos frecuencia, PDGFRA, y la mutación específica predice qué fármacos funcionarán y qué no.
Dos controladores mutuamente excluyentes
Aproximadamente del 75 al 80 por ciento de los tumores del estroma gastrointestinal tienen una mutación KIT activadora y alrededor del 10 por ciento tienen una mutación PDGFRA activadora. Básicamente, los dos nunca se encuentran juntos, ya que ambos activan la misma señalización descendente.
Los tumores restantes, históricamente llamados GIST de tipo salvaje, están impulsados por otros mecanismos como la deficiencia de SDH, la pérdida de NF1 o la mutación BRAF, y se comportan de manera diferente.
Por qué es importante el exón
Las mutaciones del exón 11 de KIT (dominio yuxtamembrana) son las más comunes y responden mejor a la dosis estándar de imatinib. Las mutaciones del exón 9 de KIT (dominio extracelular), típicas de los GIST del intestino delgado, responden mejor a una dosis más alta de imatinib.
La mutación PDGFRA D842V en el exón 18 es principalmente resistente al imatinib y a la mayoría de los demás inhibidores de la tirosina quinasa, pero responde al avapritinib, que se desarrolló específicamente para él. Identificarlo antes del tratamiento evita un fármaco de primera línea ineficaz.
La Línea de Secuencia de Terapia
Imatinib es de primera línea para la mayoría de los GIST con mutación KIT. En la progresión, se utiliza sunitinib y luego regorafenib, y se aprueba ripretinib para líneas posteriores. Cada uno tiene un perfil diferente de cobertura contra mutaciones secundarias.
El imatinib adyuvante después de la cirugía se guía por el riesgo de recurrencia y por el estado de la mutación, ya que los genotipos insensibles al imatinib ganan poco con él.
Resistencia adquirida
La resistencia al imatinib generalmente se desarrolla a través de mutaciones KIT secundarias en la bolsa de unión de ATP (exones 13 y 14) o en el bucle de activación (exones 17 y 18). Diferentes fármacos posteriores cubren diferentes mutaciones secundarias, y un solo tumor puede albergar varios subclones resistentes en diferentes lesiones.
Esta heterogeneidad es una de las razones por las que son útiles los fármacos de última línea con una amplia cobertura de mutaciones secundarias y una nueva biopsia o ADN tumoral circulante en la progresión.
Notas de interpretación
Se recomiendan pruebas mutacionales para esencialmente todos los GIST antes de la terapia sistémica, porque el genotipo cambia tanto la elección del fármaco como la dosis.
Un resultado positivo de inmunohistoquímica KIT (CD117) respalda el diagnóstico pero no identifica la mutación ni su exón, lo que requiere secuenciación.
Conclusiones clave
- ·La mayoría de los GIST están impulsados por una mutación activadora mutuamente excluyente en KIT o PDGFRA.
- ·El exón 11 de KIT responde bien al imatinib estándar; el exón 9 necesita una dosis más alta.
- ·PDGFRA D842V resiste imatinib pero responde a avapritinib, por lo que debe identificarse primero.
- ·La resistencia adquirida se produce a través de mutaciones KIT secundarias, a menudo heterogéneas entre lesiones.
Poner estos genes en el contexto de la vía.
Preguntas frecuentes
¿Cuál es la idea clave en KIT y PDGFRA en tumores del estroma gastrointestinal?
El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es el ejemplo clásico de un cáncer definido por una mutación del receptor tirosina quinasa único. La mayoría de los casos portan una mutación activadora en KIT o, con menos frecuencia, PDGFRA, y la mutación específica predice qué fármacos funcionarán y qué no.
¿Qué se debe conservar con el resultado o mecanismo?
El exón 11 de KIT responde bien al imatinib estándar; el exón 9 necesita una dosis más alta. PDGFRA D842V resiste el imatinib pero responde al avapritinib, por lo que primero debe identificarse. La resistencia adquirida se produce a través de mutaciones KIT secundarias, a menudo heterogéneas entre lesiones.
Referencias
- 1Directrices GEIS 2023 para tumores del estroma gastrointestinal. Avances Terapéuticos en Oncología Médica, 2023. PubMed
- 2Receptor de tirosina quinasas en el cáncer. La naturaleza revisa el cáncer, 2014. PubMed
- 3Mecanismos de resistencia adquirida a terapias dirigidas contra el cáncer. La naturaleza revisa el cáncer, 2016. PubMed
- 4Un estudio exhaustivo de las mutaciones de Ras en el cáncer. Investigación del cáncer, 2012. PubMed
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