Comentarios de MEK-ERK: Por qué bloquear la vía MAPK no es sencillo
La vía RAS-RAF-MEK-ERK no es una calle de sentido único. Su quinasa final, ERK, se retroalimenta para amortiguar los pasos ascendentes. Esta retroalimentación incorporada explica por qué los inhibidores de agente único a menudo producen sólo una supresión transitoria de la vía y por qué las estrategias combinadas son la norma.
Respuesta Rápida
La vía RAS-RAF-MEK-ERK no es una calle de sentido único. Su quinasa final, ERK, se retroalimenta para amortiguar los pasos ascendentes. Esta retroalimentación incorporada explica por qué los inhibidores de agente único a menudo producen sólo una supresión transitoria de la vía y por qué las estrategias combinadas son la norma.
El cableado de retroalimentación
El ERK activo fosforila múltiples componentes aguas arriba para reducir el flujo de la vía: inhibe RAF directamente, fosforila el adaptador SOS para debilitar la activación de RAS e induce las fosfatasas DUSP y las proteínas Sprouty que debilitan aún más la señalización.
En una celda normal, esto mantiene la salida de ERK dentro de una banda estrecha. En un tumor con una mutación activadora, la retroalimentación ya está activada, manteniendo la vía en un nivel alto pero autolimitado.
¿Qué sucede cuando se agrega un inhibidor?
Un inhibidor de MEK o ERK reduce la actividad de ERK, lo que libera la retroalimentación negativa. En sentido ascendente, RAS y RAF se vuelven más activos, la señalización del receptor aumenta y la vía regresa a su salida anterior.
El resultado es una supresión parcial y a menudo transitoria, con la actividad de la vía rebotando durante horas o días a menos que también se aborde el circuito de retroalimentación.
Por qué ayudan las combinaciones
La combinación de un inhibidor de BRAF con un inhibidor de MEK suprime la vía en dos puntos y retrasa el rebote impulsado por la retroalimentación, razón por la cual la inhibición de BRAF más MEK supera a la inhibición de BRAF sola en el melanoma con mutación BRAF V600.
La adición de un anticuerpo EGFR en el cáncer colorrectal con mutación BRAF V600 contrarresta la reactivación por retroalimentación de EGFR, que es prominente en ese tejido y mitiga la inhibición de BRAF administrado solo.
Retroalimentación y mutaciones no V600
Los mutantes BRAF de clase 3, que tienen quinasa alterada, en realidad dependen de la actividad RAS aguas arriba y de la señalización RTK, por lo que aliviar la retroalimentación puede empeorar su señalización. Ésta es una de las razones por las que las estrategias farmacológicas difieren entre las clases de mutaciones BRAF.
La inhibición vertical, que alcanza la vía en varios niveles a la vez, es el principio general que ha surgido de esta biología.
Notas de interpretación
La biología de la retroalimentación es la razón por la que una alteración de la vía MAPK en un informe no se traduce simplemente en sensibilidad a un solo fármaco; el contexto del tejido y la clase de mutación dan forma a la respuesta.
Los agentes más nuevos, incluidos los inhibidores del dímero RAF y los inhibidores de ERK, están diseñados en parte para ser menos vulnerables a la reactivación por retroalimentación.
Conclusiones clave
- ·ERK se retroalimenta para inhibir la activación de RAF, SOS y RAS y para inducir DUSP y Sprouty.
- ·Los inhibidores de MEK o ERK alivian esta retroalimentación, provocando reactivación y rebote aguas arriba.
- ·BRAF más MEK y BRAF más EGFR en el cáncer colorrectal contrarrestan la retroalimentación y funcionan mejor.
- ·Los efectos de retroalimentación difieren según la clase de mutación BRAF, lo que determina la elección del fármaco.
Poner estos genes en el contexto de la vía.
Preguntas frecuentes
¿Cuál es la idea clave en Comentarios de MEK-ERK: ¿Por qué bloquear la vía MAPK no es simple?
La vía RAS-RAF-MEK-ERK no es una calle de sentido único. Su quinasa final, ERK, se retroalimenta para amortiguar los pasos ascendentes. Esta retroalimentación incorporada explica por qué los inhibidores de agente único a menudo producen sólo una supresión transitoria de la vía y por qué las estrategias combinadas son la norma.
¿Qué se debe conservar con el resultado o mecanismo?
Los inhibidores de MEK o ERK alivian esta retroalimentación, provocando reactivación y rebote aguas arriba. BRAF más MEK y BRAF más EGFR en el cáncer colorrectal contrarrestan la retroalimentación y funcionan mejor. Los efectos de retroalimentación difieren según la clase de mutación BRAF, lo que determina la elección del fármaco.
Referencias
- 1Inhibición mejorada de la señalización de ERK mediante un nuevo inhibidor alostérico de MEK, CH5126766, que suprime la reactivación por retroalimentación de RAF. Investigación del cáncer, 2013. PubMed
- 2Inhibición combinada de BRAF y MEK versus inhibición de BRAF sola en melanoma. Revista de Medicina de Nueva Inglaterra, 2014. PubMed
- 3Terapias dirigidas a MAPK en tumores con mutación BRAF no V600. Revista de Oncología Clínica, 2022. PubMed
- 4Mecanismos de resistencia adquirida a terapias dirigidas contra el cáncer. La naturaleza revisa el cáncer, 2016. PubMed
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