Cómo funcionan los inhibidores BRAF y MEK y por qué se combinan

Qué bloquea un inhibidor BRAF

En el cáncer BRAF V600E o V600K, la quinasa mutante emite señales como un monómero activo, independientemente del RAS aguas arriba. Los inhibidores selectivos de BRAF se unen a la conformación similar a la activa de este monómero y evitan que fosforile MEK, colapsando la producción de ERK en el tumor.

Este es un efecto claro de encendido y apagado en células mutantes V600, razón por la cual la inhibición de BRAF con un solo agente produce respuestas rápidas en el melanoma con mutación BRAF.

La paradoja en las células normales

En células con BRAF de tipo salvaje pero RAS activo (por ejemplo, células de la piel), la unión del fármaco a un protómero de un dímero RAF transactiva alostéricamente el otro protómero libre de fármaco. El efecto neto es un aumento, no una disminución, de la señalización ERK: el fenómeno de activación paradójico.

Clínicamente, esto impulsa el crecimiento de queratoacantomas y carcinomas cutáneos de células escamosas, y es una preocupación en tejidos donde RAS a menudo está mutado, como el colon.

¿Por qué agregar un inhibidor de MEK?

MEK se encuentra directamente aguas abajo de BRAF. Un inhibidor de MEK bloquea la vía por debajo del punto donde se produce la activación paradójica, por lo que combinarlo con un inhibidor de BRAF suprime las lesiones cutáneas inducidas por el fármaco y profundiza la inhibición de la vía en el tumor.

Las combinaciones (dabrafenib más trametinib, encorafenib más binimetinib, vemurafenib más cobimetinib) mejoran la tasa de respuesta y la supervivencia libre de progresión con respecto al inhibidor de BRAF solo en el melanoma con mutación BRAF V600 y son el enfoque estándar.

Resistencia y contexto tumoral

La mayoría de los melanomas con mutaciones en BRAF eventualmente progresan, comúnmente a través de la reactivación de la señalización MAPK: mutaciones NRAS o KRAS, variantes de amplificación o empalme de BRAF, mutaciones MEK1/2 o cambios en el receptor aguas arriba. También se producen rutas que no son MAPK, como la activación de PI3K-AKT.

Las mutaciones BRAF V600 fuera del melanoma (colorrectal, tiroides, pulmón, histiocitosis) responden de manera diferente; el cáncer colorrectal, por ejemplo, necesita un bloqueo concurrente del EGFR debido a la rápida reactivación por retroalimentación.

Dosificación, síndrome de fiebre y seguimiento

Los tres pares son orales y se toman continuamente hasta la progresión o la intolerancia. La combinación dabrafenib-trametinib es bien conocida por la pirexia (fiebre recurrente, a veces con escalofríos y presión arterial baja), que se controla interrumpiendo ambos medicamentos hasta que se calma y luego reiniciando, a menudo con una cobertura de corticosteroides, en lugar de presionarlos.

La monitorización compartida cubre la piel (incluida la vigilancia de nuevos queratoacantomas y carcinomas de células escamosas, que son mucho menos frecuentes una vez que se agrega un inhibidor de MEK), la función ventricular izquierda, los ojos (cambios retinianos y con oclusión de la vena retiniana con vemurafenib-cobimetinib) y enzimas hepáticas; encorafenib-binimetinib agrega creatina quinasa, y vemurafenib y encorafenib requieren controles del intervalo QT.

Conclusiones clave

• ·Los inhibidores selectivos de BRAF desactivan la señalización de ERK en células mutantes V600 como monómeros activos.
• ·En las células de tipo salvaje activas en RAS, paradójicamente activan la vía, provocando lesiones cutáneas.
• ·La adición de un inhibidor de MEK contrarresta la paradoja, profundiza la inhibición y retrasa la resistencia.