Dimerización de RAF y activación paradójica mediante inhibidores de BRAF
Los inhibidores de BRAF, como el vemurafenib, funcionan bien contra los tumores con mutación BRAF V600, pero, paradójicamente, pueden activar la vía MAPK en células que tienen una mutación RAS. La explicación radica en cómo se emparejan las proteínas RAF, y esto ha impulsado el diseño de inhibidores más nuevos.
Respuesta Rápida
Los inhibidores de BRAF, como el vemurafenib, funcionan bien contra los tumores con mutación BRAF V600, pero, paradójicamente, pueden activar la vía MAPK en células que tienen una mutación RAS. La explicación radica en cómo se emparejan las proteínas RAF, y esto ha impulsado el diseño de inhibidores más nuevos.
RAF funciona como dímero
Las quinasas RAF (ARAF, BRAF, CRAF) se activan en la membrana mediante RAS-GTP, lo que las promueve para que se apareen en dímeros. Dentro de un dímero, un protómero cambia alostéricamente al otro.
BRAF V600E es una excepción: es activo como monómero y no necesita RAS ni dimerización, por lo que puede atacarse limpiamente en tumores V600E.
La Paradoja
Los inhibidores BRAF de primera generación se unen a un protómero de un dímero RAF y, a través de la cooperatividad negativa, en realidad mejoran la actividad del compañero libre de fármaco. En una célula con RAS-GTP alto, como una célula con mutación RAS, hay muchos dímeros RAF, por lo que el efecto neto es un aumento de la señalización ERK.
Clínicamente, esto se manifiesta como el desarrollo de carcinomas cutáneos de células escamosas y queratoacantomas en pacientes que toman inhibidores de BRAF como agente único, impulsados por mutaciones RAS preexistentes en las células de la piel.
Consecuencias para BRAF no V600 y Fusion
Los mutantes BRAF de clase 2 y las fusiones BRAF señalan como dímeros, y los mutantes de clase 3 dependen de los dímeros CRAF impulsados por RAS aguas arriba. Los inhibidores de primera generación son poco eficaces o, paradójicamente, activadores contra estos.
Esta es una de las principales razones por las que las alteraciones BRAF se estratifican en clases, con diferentes o ninguna opción específica para los grupos que no son V600.
Nuevos diseños de inhibidores
La adición de un inhibidor de MEK mitiga la paradoja y reduce los cánceres de piel secundarios, lo que ahora es estándar con la terapia con inhibidores de BRAF. Los inhibidores del dímero pan-RAF y del rompedor de paradojas están diseñados para unirse a ambos protómeros o para evitar la inducción de la conformación activa.
Estos tienen como objetivo ampliar el direccionamiento de RAF a mutantes de clase 2 y 3 y fusiones BRAF, y varios están en desarrollo clínico.
Notas de interpretación
Un informe de alteración BRAF debe especificar el cambio exacto; V600E se comporta de manera muy diferente a las mutaciones y fusiones que no son V600 con respecto a los medicamentos disponibles.
Una mutación RAS es una razón para no utilizar un inhibidor BRAF de primera generación como agente único, debido a la activación paradójica de la vía.
Conclusiones clave
- ·Las quinasas RAF señalan como dímeros; BRAF V600E es una excepción que funciona como monómero.
- ·Los inhibidores de BRAF de primera generación transactivan el protómero asociado, activando ERK en células mutantes RAS.
- ·Esto provoca tumores cutáneos secundarios y hace que los medicamentos no sean adecuados para BRAF distintos de V600.
- ·Las combinaciones de inhibidores de MEK y los inhibidores de paradojas abordan el problema.
Poner estos genes en el contexto de la vía.
Preguntas frecuentes
¿Cuál es la idea clave en la dimerización de RAF y la activación paradójica mediante inhibidores de BRAF?
Los inhibidores de BRAF, como el vemurafenib, funcionan bien contra los tumores con mutación BRAF V600, pero, paradójicamente, pueden activar la vía MAPK en células que tienen una mutación RAS. La explicación radica en cómo se emparejan las proteínas RAF, y esto ha impulsado el diseño de inhibidores más nuevos.
¿Qué se debe conservar con el resultado o mecanismo?
Los inhibidores de BRAF de primera generación transactivan el protómero asociado, activando ERK en células mutantes RAS. Esto provoca tumores cutáneos secundarios y hace que los medicamentos no sean adecuados para BRAF que no sean V600. Las combinaciones de inhibidores de MEK y los inhibidores de paradojas abordan el problema.
Referencias
- 1Activación paradójica y resistencia al inhibidor RAF de fusiones de proteína quinasa BRAF que caracterizan los astrocitomas pediátricos. Actas de la Academia Nacional de Ciencias de EE. UU., 2013. PubMed
- 2Vemurafenib en múltiples cánceres no melanoma con mutaciones BRAF V600. Revista de Medicina de Nueva Inglaterra, 2015. PubMed
- 3Mutaciones atípicas de BRAF no V600 y respuesta a la inhibición de EGFR. Revista de Oncología Clínica, 2020. PubMed
- 4Mecanismos de resistencia adquirida a terapias dirigidas contra el cáncer. La naturaleza revisa el cáncer, 2016. PubMed
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