Heterogeneidad tumoral: por qué una biopsia puede no representar todo el cáncer

De dónde viene la heterogeneidad

A medida que un tumor crece, las células acumulan mutaciones en diferentes momentos. Algunas están presentes en todas las células cancerosas (troncales o clonales) porque aparecieron temprano; otros están presentes sólo en un subconjunto (rama o subclonal) porque surgieron más tarde en un linaje.

Este patrón ramificado de evolución significa que es mejor pensar en un tumor como un árbol de clones relacionados que como un genotipo único.

Heterogeneidad espacial

Los estudios de secuenciación multirregional han demostrado que diferentes partes del mismo tumor pueden portar diferentes mutaciones subclonales, y que un conductor presente en una región puede estar ausente en otra.

Una biopsia con aguja única muestra un volumen pequeño y, por lo tanto, puede pasar por alto subclones que son clínicamente importantes, por ejemplo, una mutación de resistencia presente solo en un área.

Heterogeneidad temporal

El tratamiento aplica presión selectiva. Una terapia puede reducir la masa sensible de un tumor mientras un pequeño subclon resistente se expande, por lo que el genotipo dominante del tumor en el momento de la progresión difiere del del momento del diagnóstico.

Esta es la razón por la que repetir la biopsia o la prueba de ADN del tumor circulante en el momento de la progresión suele ser más informativo que confiar en el resultado original.

Controladores clonales versus subclonales

El hecho de que una alteración sea clonal o subclonal afecta a su interpretación. Un conductor clonal es un objetivo presente en cada célula cancerosa; una alteración subclonal puede explicar sólo una parte de la enfermedad y atacarla puede permitir que otros clones crezcan.

Algunos análisis, por ejemplo de la carga mutacional tumoral como biomarcador de inmunoterapia, sugieren que la fracción clonal de la señal importa más que el total.

Notas de interpretación

Un resultado negativo para una mutación específica no garantiza que esté ausente en otras partes del tumor, particularmente en una muestra pequeña o de un solo sitio.

Cuando esté disponible, la fracción de alelo variante y cualquier estimación de clonalidad ayudan a evaluar si un hallazgo representa todo el tumor o una fracción del mismo.

Conclusiones clave

• ·Los tumores evolucionan como árboles ramificados de clones relacionados, no como genotipos únicos.
• ·Diferentes regiones tumorales pueden portar diferentes mutaciones subclonales.
• ·El tratamiento selecciona subclones resistentes, cambiando el tumor con el tiempo.
• ·Los controladores clonales están presentes en cada célula cancerosa; los subclonales no lo son.