Cómo funcionan los inhibidores de CDK4/6: mantener el freno del ciclo celular

El freno que refuerzan

En G1 temprano, la proteína del retinoblastoma (RB) se une a los factores de transcripción E2F y mantiene desactivados los genes necesarios para la síntesis de ADN. Las señales de crecimiento aumentan la ciclina D, que activa CDK4 y CDK6; estas quinasas fosforilan RB, liberando E2F y obligando a la célula a dividirse.

Los inhibidores de CDK4/6 bloquean esa fosforilación, por lo que RB permanece activo, E2F permanece unido y las células se detienen en G1.

Por qué RB debe estar intacto

Si un tumor ha perdido RB1, no hay freno que contener y la inhibición de CDK4/6 hace poco. La pérdida de RB es poco común en el cáncer de mama con receptores hormonales positivos, lo cual es una de las razones por las que la clase funciona bien allí, pero es un mecanismo de resistencia reconocido.

Los cambios relacionados en la vía (pérdida de CDKN2A, amplificación de ciclina E (CCNE1) o cambios de activación de CDK6) también pueden mitigar el efecto porque permiten que el ciclo celular avance alrededor de CDK4/6.

Combinación con terapia endocrina

En el cáncer de mama con receptores hormonales positivos, la señalización de estrógeno impulsa la ciclina D. Bloquear esa señal con un inhibidor de la aromatasa o fulvestrant y bloquear CDK4/6 directamente golpea el mismo eje en dos puntos. La combinación mejora la supervivencia libre de progresión y, en algunos ensayos, la supervivencia general, en comparación con la terapia endocrina sola.

Abemaciclib también se usa después de la cirugía en enfermedades con receptores hormonales positivos de mayor riesgo.

En qué se diferencian las tres drogas

Palbociclib y ribociclib se administran en un programa de 3 semanas de tratamiento y 1 semana de descanso y causan neutropenia limitante de la dosis; ribociclib también requiere monitorización del intervalo QT y del hígado. Abemaciclib es más potente contra CDK4 que CDK6, se administra de forma continua, causa más diarrea y neutropenia menos grave y tiene actividad como agente único.

Estas diferencias afectan el seguimiento y la tolerabilidad más que si el mecanismo se activa.

¿Existe un diagnóstico complementario?

No existe una prueba complementaria molecular para los inhibidores de CDK4/6. La elegibilidad depende de que el tumor tenga receptores hormonales positivos y HER2 negativo mediante inmunohistoquímica estándar, no de la secuenciación de CDK4, CDK6, CCND1 o RB1. No se recomiendan las pruebas de RB1 de rutina, porque la pérdida de RB es poco común en este entorno y un resultado negativo no cambiaría actualmente el tratamiento de primera línea.

Esto contrasta con alpelisib, que sí requiere una mutación PIK3CA. Cuando un inhibidor de CDK4/6 deja de funcionar, las elecciones de siguiente línea se guían cada vez más por la secuenciación de una alteración de ESR1, PIK3CA, AKT1, PTEN o BRCA en lugar de volver a probar el eje CDK4/6 en sí.

Conclusiones clave

• ·Los inhibidores de CDK4/6 detienen la fosforilación de RB, manteniendo activado el freno RB-E2F y deteniendo las células en G1.
• ·Necesitan una vía RB intacta; La pérdida de RB1 y la amplificación de ciclina E causan resistencia.
• ·Palbociclib, ribociclib y abemaciclib difieren en cuanto a cronograma, toxicidad y selectividad de CDK4 versus CDK6.