Bloqueo CTLA-4 versus PD-1: diferentes frenos, diferentes efectos
CTLA-4 y PD-1 son ambos receptores inhibidores de las células T, y los anticuerpos contra cada uno de ellos son tratamientos contra el cáncer establecidos. Actúan en diferentes puntos de la respuesta inmune, lo que explica por qué combinarlos aumenta tanto la eficacia como los efectos secundarios.
Respuesta Rápida
CTLA-4 y PD-1 son ambos receptores inhibidores de las células T, y los anticuerpos contra cada uno de ellos son tratamientos contra el cáncer establecidos. Actúan en diferentes puntos de la respuesta inmune, lo que explica por qué combinarlos aumenta tanto la eficacia como los efectos secundarios.
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Inmuno-Oncología y Metabolismo Tumoral
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Comparación del bloqueo de CTLA-4 y PD-1. Las comparaciones de toxicidad se obtienen de ensayos sobre melanoma y difieren según la dosis, la enfermedad y el cronograma.
| Característica | Bloqueo de CTLA-4 | Bloqueo de PD-1 |
|---|---|---|
| Lugar de acción | Ganglio linfático, fase de cebado | Tumor y periferia, fase efectora. |
| Efecto | Amplía la activación de las células T; golpea las células T reguladoras | Revitaliza las células T comprometidas con antígenos |
| Ejemplos de medicamentos | Ipilimumab, tremelimumab | Nivolumab, pembrolizumab |
| Toxicidad inmune grave sola | Mayor y dependiente de la dosis | Inferior |
| Relación con PD-L1 | Débil | Imperfecto pero presente |
Donde cada uno actúa
CTLA-4 actúa tempranamente, principalmente en los ganglios linfáticos, donde compite con el receptor activador CD28 por ligandos compartidos y eleva el umbral para la activación de las células T. También apoya la función supresora de las células T reguladoras. El bloqueo de CTLA-4 amplía el conjunto de células T que se activan.
PD-1 actúa posteriormente, en el tejido periférico y en el propio tumor. Cuando su ligando PD-L1 está presente, PD-1 desactiva las células T que ya están atacando al antígeno. El bloqueo de PD-1 revitaliza las células T en el sitio del tumor.
Eficacia y toxicidad de la combinación
En el melanoma avanzado, la combinación de nivolumab e ipilimumab produjo tasas de respuesta más altas y una supervivencia libre de progresión más prolongada que cualquiera de los agentes solos, a costa de eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico de grado 3 a 4 en la mayoría de los pacientes en comparación con una minoría que tomaba PD-1 solo.
La combinación ahora se usa en melanoma, carcinoma de células renales, cáncer colorrectal con reparación deficiente de desajustes, mesotelioma y otros, considerándose la compensación entre beneficio adicional y toxicidad adicional para cada paciente.
Diferencias prácticas
El bloqueo de CTLA-4 tiende a causar más colitis e hipofisitis; El bloqueo de PD-1 produce más neumonitis y disfunción tiroidea, aunque la superposición es amplia. La toxicidad de CTLA-4 depende más de la dosis.
La expresión de PD-L1 predice de manera imperfecta el beneficio de PD-1 y predice mal el beneficio de CTLA-4, por lo que el uso de biomarcadores difiere entre las dos clases.
Cómo se hace la elección
El bloqueo de PD-1 o PD-L1 solo es el punto de partida más común porque se tolera mejor. Agregar el bloqueo de CTLA-4 está reservado para situaciones en las que se considera que la tasa de respuesta adicional vale la pena la toxicidad: melanoma de primera línea con alta carga de enfermedad o metástasis cerebrales, cáncer colorrectal con reparación deficiente de desajustes o mesotelioma, entre otros.
Los esquemas de ipilimumab en dosis más bajas o menos frecuentes, y la sustitución de CTLA-4 por un anticuerpo LAG-3 en el melanoma, son formas en que el campo ha tratado de mantener algún beneficio combinado con menos toxicidad. La decisión es individualizada y tiene en cuenta la comorbilidad, el riesgo aceptable de un evento inflamatorio grave y el acceso a una estrecha vigilancia.
Conclusiones clave
- ·El bloqueo de CTLA-4 amplía la activación de las células T en los ganglios linfáticos; El bloqueo de PD-1 revitaliza las células T en los tumores.
- ·Combinarlos aumenta las tasas de respuesta y la toxicidad inmune grave en conjunto.
- ·Las dos clases tienen diferentes perfiles de toxicidad y diferentes relaciones con la expresión de PD-L1.
Poner estos genes en el contexto de la vía.
Preguntas frecuentes
¿Cuál es la principal diferencia entre el bloqueo de CTLA-4 y PD-1?
El bloqueo de CTLA-4 actúa tempranamente, en los ganglios linfáticos, ampliando las células T que se activan; El bloqueo de PD-1 actúa más tarde, en el tumor, revitalizando las células T que ya están atacando al antígeno.
¿Por qué la combinación es más tóxica?
Libera la restricción en dos etapas de la respuesta inmune a la vez. En el melanoma, la combinación de nivolumab e ipilimumab causó eventos relacionados con el sistema inmunológico de grado 3 a 4 en la mayoría de los pacientes versus una minoría que recibió PD-1 solo.
¿Las dos clases causan diferentes efectos secundarios?
Existe una amplia superposición, pero el bloqueo de CTLA-4 tiende a causar más colitis e hipofisitis y depende más de la dosis, mientras que el bloqueo de PD-1 causa relativamente más neumonitis y disfunción tiroidea.
Referencias
- 1Nivolumab e ipilimumab combinados o monoterapia en melanoma no tratado. N Inglés J Med, 2015. PubMed
- 2Relatlimab y nivolumab versus nivolumab en melanoma avanzado no tratado. N Inglés J Med, 2022. PubMed
- 3Manejo de eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico en pacientes tratados con terapia con inhibidores de puntos de control inmunológico. J Clin Oncol, 2018. PubMed
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