LAG-3, TIM-3 y TIGIT: Puntos de control más allá de PD-1 y CTLA-4
PD-1 y CTLA-4 fueron los primeros receptores inhibidores de las células T que se dirigieron con éxito al cáncer. Varios otros, en particular LAG-3, TIM-3 y TIGIT, se coexpresan en células T agotadas y se han buscado como objetivos adicionales, con resultados clínicos mixtos hasta el momento.
Respuesta Rápida
PD-1 y CTLA-4 fueron los primeros receptores inhibidores de las células T que se dirigieron con éxito al cáncer. Varios otros, en particular LAG-3, TIM-3 y TIGIT, se coexpresan en células T agotadas y se han buscado como objetivos adicionales, con resultados clínicos mixtos hasta el momento.
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Inmuno-Oncología y Metabolismo Tumoral
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Los tres receptores inhibidores de próxima generación difieren en sus ligandos, mecanismo y hasta qué punto ha progresado el desarrollo clínico.
| Receptor | Ligandos clave | Mecanismo en breve | Estado clínico |
|---|---|---|---|
| LAG-3 | MHC clase II, FGL1 | Amortigua la señalización del receptor de células T | Relatlimab más nivolumab aprobado en melanoma |
| TIM-3 | Galectina-9, fosfatidilserina, HMGB1 | Marca las células T terminalmente agotadas; También afecta a las células mieloides. | Ensayos en fase inicial |
| TIGIT | CD155, CD112 | Compite con el receptor activador CD226 | Grandes ensayos mixtos o negativos |
Agotamiento y Coexpresión
Cuando las células T son estimuladas crónicamente por el antígeno tumoral, pierden progresivamente su función y regulan positivamente múltiples receptores inhibidores a la vez. LAG-3 amortigua la señalización a través del complejo receptor de células T, TIM-3 está activado por ligandos que incluyen galectina-9 y fosfatidilserina, y TIGIT compite con el receptor activador CD226 por ligandos compartidos.
Debido a que estos receptores actúan a través de mecanismos parcialmente no superpuestos, bloquear uno además de PD-1 podría en principio restaurar más función de las células T que bloquear PD-1 solo.
Resultados clínicos hasta el momento
El anticuerpo LAG-3 relatlimab combinado con nivolumab mejoró la supervivencia libre de progresión en comparación con nivolumab solo en melanoma avanzado no tratado, lo que llevó a la aprobación de la combinación. Esta es la primera validación de un puesto de control más allá de PD-1 y CTLA-4.
El bloqueo TIGIT ha tenido un camino más difícil, y algunos grandes ensayos sobre cáncer de pulmón no lograron alcanzar sus criterios de valoración. Los anticuerpos TIM-3 permanecen en desarrollo anterior. El campo ilustra que un mecanismo sólido no garantiza un beneficio clínico.
Notas de interpretación
La expresión de LAG-3, TIM-3 o TIGIT en una biopsia de tumor indica agotamiento de células T pero no es un biomarcador predictivo establecido para ningún fármaco específico.
Agregar puntos de control también tiende a agregar toxicidad relacionada con el sistema inmunológico, por lo que las combinaciones se sopesan en función del beneficio frente al riesgo.
Interpretación y toxicidad combinada
Ninguno de estos receptores es un biomarcador predictivo validado. Su expresión en una biopsia indica que el infiltrado de células T está agotado, lo que es consistente con, pero no prueba, el beneficio potencial de agregar el anticuerpo correspondiente.
Cada punto de control agregado al bloqueo de PD-1 tiende a aumentar los eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico; la combinación LAG-3 no es una excepción, aunque su toxicidad en general ha sido más cercana a la monoterapia con PD-1 que a la de PD-1 más CTLA-4. Las decepciones del ensayo TIGIT son un recordatorio de que una justificación preclínica sólida no garantiza un beneficio clínico.
Conclusiones clave
- ·LAG-3, TIM-3 y TIGIT son receptores inhibidores coexpresados en células T agotadas.
- ·Relatlimab (anti-LAG-3) con nivolumab está aprobado en melanoma, el primer punto de control más allá de PD-1 y CTLA-4.
- ·El bloqueo de TIGIT y TIM-3 ha producido hasta ahora resultados de ensayos inconsistentes.
Poner estos genes en el contexto de la vía.
Preguntas frecuentes
¿Cuál de estos puntos de control más nuevos ha demostrado un beneficio clínico?
LAG-3: el anticuerpo relatlimab con nivolumab mejoró la supervivencia libre de progresión con respecto al nivolumab solo en melanoma avanzado no tratado y está aprobado. El bloqueo de TIGIT y TIM-3 hasta ahora ha producido resultados de ensayos inconsistentes.
¿Por qué bloquear más de un punto de control a la vez?
Las células T agotadas coexpresan varios receptores inhibidores que actúan a través de mecanismos parcialmente separados, por lo que bloquear uno adicional junto con PD-1 puede, en principio, restaurar una mayor función, a costa de una mayor toxicidad inmunológica.
¿La expresión de LAG-3 o TIGIT predice la respuesta?
Indica el agotamiento de las células T, pero no es un biomarcador predictivo establecido para ningún fármaco específico.
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