Resistencia a EGFR después de generaciones sucesivas de TKI
El cáncer de pulmón con mutación EGFR evoluciona bajo la presión del tratamiento. Los inhibidores anteriores comúnmente seleccionan T790M, mientras que osimertinib cambia el panorama hacia C797S, evitando la señalización, las alteraciones posteriores y la transformación histológica. Esta no es una secuencia fija en todos los tumores.
Respuesta Rápida
El cáncer de pulmón con mutación EGFR evoluciona bajo la presión del tratamiento. Los inhibidores anteriores comúnmente seleccionan T790M, mientras que osimertinib cambia el panorama hacia C797S, evitando la señalización, las alteraciones posteriores y la transformación histológica. Esta no es una secuencia fija en todos los tumores.
Comparación lado a lado
La cuestión de la resistencia dominante depende de qué inhibidor y estado molecular le precedieron.
| Contexto del tratamiento | Presión seleccionada | Rutas de resistencia representativas |
|---|---|---|
| EGFR TKI de primera generación | Bloquea la sensibilización efectiva del EGFR pero no del T790M. | T790M, señalización de bypass, transformación |
| EGFR TKI de segunda generación | Inhibición irreversible más amplia de ERBB con toxicidad de tipo salvaje | T790M y rutas de derivación heterogéneas |
| Osimertinib de tercera generación | Unión covalente selectiva para mutantes en C797 | C797S, amplificación de MET, mutaciones en la vía, transformación |
La resistencia es selección, no una mutación programada
Un tumor puede contener varios subclones antes de la terapia. La inhibición de EGFR elimina las células sensibles y crea un entorno selectivo en el que puede expandirse una población resistente preexistente o recién adquirida.
Por lo tanto, la siguiente alteración detectable depende de la heterogeneidad inicial, la exposición al fármaco, los sitios de la enfermedad, la sensibilidad del ensayo y qué muestra de tejido o plasma se analizó.
TKI anteriores y T790M
Los inhibidores reversibles de primera generación suprimen las mutaciones sensibilizantes comunes de EGFR, pero la sustitución T790M aumenta la barrera competitiva para la unión del fármaco al tiempo que conserva la señalización de la quinasa. Se convirtió en una vía definitoria de resistencia adquirida después de gefitinib o erlotinib.
Osimertinib se diseñó para inhibir el EGFR sensibilizante y mutante T790M de forma más selectiva que el EGFR de tipo salvaje, cambiando tanto el tratamiento como la presión evolutiva aplicada al tumor.
Osimertinib y el escape en el objetivo
Osimertinib forma un enlace covalente que implica EGFR C797. La sustitución C797S elimina la química de cisteína relevante y puede prevenir ese compromiso covalente.
La relación alélica entre C797S, T790M y el controlador original puede ser importante en observaciones clínicas y de laboratorio, pero un resultado molecular por sí solo no define un próximo tratamiento estándar.
Bypass y Cambio de Linaje
Algunos tumores resistentes mantienen la producción aguas abajo sin alterar el sitio de unión de osimertinib. La amplificación de MET o HER2, los cambios de KRAS, BRAF o PIK3CA y otros eventos de la vía pueden proporcionar rutas de señalización alternativas.
Otros tumores experimentan transformación histológica, incluida la transformación de células pequeñas asociada con el contexto TP53 y RB1. El muestreo de tejido puede ser importante cuando se sospecha un cambio de linaje porque el ADN plasmático no muestra morfología.
Conclusiones clave
- ·Las rutas de resistencia reflejan la historia del tratamiento y la estructura clonal en evolución del tumor.
- ·C797S es una ruta objetivo después de la inhibición covalente de EGFR; La señalización de derivación y la transformación son problemas diferentes.
- ·Las pruebas de progresión deben conservar las drogas anteriores, el conductor original y el contexto de la muestra.
Poner estos genes en el contexto de la vía.
Preguntas frecuentes
¿Cuál es la idea clave en Resistencia a EGFR después de generaciones sucesivas de TKI?
El cáncer de pulmón con mutación EGFR evoluciona bajo la presión del tratamiento. Los inhibidores anteriores comúnmente seleccionan T790M, mientras que osimertinib cambia el panorama hacia C797S, evitando la señalización, las alteraciones posteriores y la transformación histológica. Esta no es una secuencia fija en todos los tumores.
¿Qué se debe conservar con el resultado o mecanismo?
Las rutas de resistencia reflejan el historial de tratamiento y la estructura clonal en evolución del tumor. C797S es una ruta objetivo después de la inhibición covalente de EGFR; La señalización de derivación y la transformación son problemas diferentes. Las pruebas de progresión deben conservar las drogas anteriores, el conductor original y el contexto de la muestra.
Referencias
- 1La mutación EGFR C797S adquirida media la resistencia a AZD9291. Medicina de la naturaleza, 2015. PubMed
- 2Mecanismos de resistencia después de osimertinib. JAMA Oncología, 2018. PubMed
- 3Resistencia independiente y dependiente de EGFR a osimertinib. Investigación clínica del cáncer, 2018. PubMed
- 4Análisis de resistencia de primera línea a osimertinib. Revista de Oncología Clínica, 2018. PubMed
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