Resistencia a la terapia antiangiogénica: por qué los tumores se adaptan
Los fármacos antiangiogénicos que se dirigen a la señalización del VEGF producen beneficios reales, pero a menudo temporales. La mayoría de los tumores eventualmente progresan, ya sea después de una respuesta inicial o sin responder nunca. Los mecanismos detrás de esto son diversos y en su mayoría implican que el tumor encuentre otra forma de asegurar un suministro de sangre.
Respuesta Rápida
Los fármacos antiangiogénicos que se dirigen a la señalización del VEGF producen beneficios reales, pero a menudo temporales. La mayoría de los tumores eventualmente progresan, ya sea después de una respuesta inicial o sin responder nunca. Los mecanismos detrás de esto son diversos y en su mayoría implican que el tumor encuentre otra forma de asegurar un suministro de sangre.
Cambio a otros factores angiogénicos
Cuando se bloquea la señalización de VEGF, los tumores y su estroma a menudo regulan positivamente mediadores proangiogénicos alternativos como FGF2, factor de crecimiento placentario, angiopoyetina-2 y factor de crecimiento de hepatocitos.
Estos sostienen el crecimiento de los vasos a través de receptores paralelos, lo que es parte del fundamento de los inhibidores de tirosina-quinasa de objetivos múltiples y de sus combinaciones.
Evitar la angiogénesis por completo
Algunos tumores, particularmente en el hígado, pulmón y cerebro, crecen a lo largo y alrededor de los vasos del huésped preexistentes sin inducir otros nuevos, un proceso llamado cooptación de vasos. Estos tumores son intrínsecamente menos sensibles a los fármacos anti-VEGF.
El mimetismo vasculogénico, en el que las propias células tumorales forman canales de conducción de fluidos, es otra ruta independiente del VEGF.
Reclutamiento de células de apoyo
La presión antiangiogénica y la hipoxia que puede causar reclutan células mieloides derivadas de la médula ósea, macrófagos asociados al tumor y neutrófilos en el tumor. Estas células emiten señales proangiogénicas e inmunosupresoras.
Los fibroblastos y pericitos asociados al cáncer también cambian de manera que favorecen la supervivencia de los vasos y la invasión tumoral.
Cambios adaptativos de células tumorales
La perfusión reducida selecciona células tumorales que toleran la hipoxia y la falta de nutrientes, lo que cambia el metabolismo y, en ocasiones, aumenta la invasividad y la diseminación metastásica en modelos preclínicos.
Esto ha planteado la cuestión de si la poda agresiva de los vasos puede, en algunos contextos, empeorar el comportamiento de la enfermedad, lo cual es un argumento a favor del enfoque de normalización de los vasos mediante una dosificación moderada.
Notas de interpretación
No existe ninguna prueba molecular validada que prediga qué tumores resistirán la terapia antiangiogénica, por lo que las decisiones de tratamiento se basan en el tipo de tumor y la evidencia del ensayo.
La progresión de un fármaco anti-VEGF refleja una adaptación biológica en lugar de una simple mutación de resistencia activada/desactivada, por lo que el concepto difiere de la resistencia a inhibidores de quinasa específicos.
Conclusiones clave
- ·Los tumores resisten la terapia anti-VEGF mediante la regulación positiva de factores angiogénicos alternativos.
- ·La cooptación de vasos y el mimetismo vasculogénico evitan por completo el crecimiento de nuevos vasos.
- ·Las células mieloides y estromales reclutadas sostienen los vasos y suprimen la inmunidad.
- ·No hay ningún predictor molecular de resistencia antiangiogénica en uso clínico rutinario.
Poner estos genes en el contexto de la vía.
Preguntas frecuentes
¿Cuál es la idea clave en Resistencia a la terapia antiangiogénica: por qué los tumores se adaptan?
Los fármacos antiangiogénicos que se dirigen a la señalización del VEGF producen beneficios reales, pero a menudo temporales. La mayoría de los tumores eventualmente progresan, ya sea después de una respuesta inicial o sin responder nunca. Los mecanismos detrás de esto son diversos y en su mayoría implican que el tumor encuentre otra forma de asegurar un suministro de sangre.
¿Qué se debe conservar con el resultado o mecanismo?
La cooptación de vasos y el mimetismo vasculogénico evitan por completo el crecimiento de nuevos vasos. Las células mieloides y estromales reclutadas sostienen los vasos y suprimen la inmunidad. No existe ningún predictor molecular de resistencia antiangiogénica en uso clínico habitual.
Referencias
- 1Nuevos conocimientos sobre la resistencia a la terapia antiangiogénica en el cáncer: mecanismos y aspectos terapéuticos. Actualizaciones sobre resistencia a los medicamentos, 2022. PubMed
- 2Angiogénesis patológica: mecanismos y estrategias terapéuticas.. Angiogénesis, 2023. PubMed
- 3Bevacizumab más irinotecán, fluorouracilo y leucovorina para el cáncer colorrectal metastásico. Revista de Medicina de Nueva Inglaterra, 2004. PubMed
- 4Angiogénesis en el microambiente tumoral. La naturaleza revisa el cáncer, 2012. PubMed
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