La vía de la adenosina: receptores CD39, CD73 y A2A
Las células moribundas y estresadas liberan ATP, una señal de peligro que activa las células inmunitarias. Los tumores neutralizan esto ejecutando una cascada de enzimas que convierte el ATP en adenosina, una molécula que suprime las células T y las células asesinas naturales. El camino se está enfocando en varios puntos.
Respuesta Rápida
Las células moribundas y estresadas liberan ATP, una señal de peligro que activa las células inmunitarias. Los tumores neutralizan esto ejecutando una cascada de enzimas que convierte el ATP en adenosina, una molécula que suprime las células T y las células asesinas naturales. El camino se está enfocando en varios puntos.
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Inmuno-Oncología y Metabolismo Tumoral
Abrir la guía completa de 15 artículosLa cascada de enzimas
La ectoenzima CD39 elimina los fosfatos del ATP extracelular para producir AMP, y luego la CD73 elimina el último fosfato para producir adenosina. Ambas enzimas se expresan en muchas células tumorales, en células T reguladoras y en células mieloides supresoras.
El resultado es un cambio de un ambiente proinflamatorio rico en ATP a uno antiinflamatorio rico en adenosina, concentrado donde hace más bien al tumor.
Cómo la adenosina suprime la inmunidad
La adenosina actúa principalmente a través del receptor A2A sobre las células T y las células asesinas naturales. La participación del receptor aumenta el AMP cíclico intracelular, lo que debilita la señalización del receptor de células T, reduce la producción de citocinas y la citotoxicidad y favorece la diferenciación regulatoria sobre la diferenciación efectora.
La hipoxia amplifica toda la vía: HIF-1 aumenta la expresión de CD73 y la producción de adenosina, vinculando el núcleo del tumor mal oxigenado con la supresión inmune local.
Estado Terapéutico
Se han probado anticuerpos CD73, inhibidores de CD39 y antagonistas del receptor A2A de molécula pequeña, principalmente en combinación con el bloqueo de PD-1. Algunos ensayos iniciales mostraron señales de actividad, particularmente en tumores con alta expresión genética de la vía de la adenosina, pero ningún agente de esta clase está aprobado.
Se ha explorado una firma de expresión del gen de adenosina como una forma de seleccionar pacientes, aunque no es un diagnóstico complementario validado.
Por qué todavía se sigue el camino
A pesar de los reveses del ensayo, el eje de la adenosina sigue siendo atractivo porque es un punto de convergencia: la hipoxia, los tumores con alto contenido de CD73, las células T reguladoras y la liberación de ATP de las células moribundas lo alimentan, por lo que bloquearlo podría aliviar varias entradas supresoras a la vez. Los subgrupos con una alta expresión de la firma de adenosina han mostrado las señales más claras, lo que está dando forma a la forma en que se inscriben los ensayos más nuevos.
El lugar probable para estos medicamentos, si los hay, es en combinaciones: con bloqueo de PD-1, con agentes que aumentan la liberación de ATP, como quimioterapia o radioterapia, o con tratamientos que reducen la hipoxia. Ninguno está aprobado y una firma de expresión del gen de adenosina es una herramienta de selección de investigación más que un diagnóstico validado.
Conclusiones clave
- ·CD39 y CD73 convierten el ATP que activa el sistema inmunológico en adenosina que suprime el sistema inmunológico en el tumor.
- ·La adenosina actúa a través del receptor A2A para amortiguar la función de las células T y de las células asesinas naturales, y la hipoxia la amplifica.
- ·Se están ensayando medicamentos contra CD73, CD39 y A2A, principalmente con inhibidores de puntos de control, pero ninguno está aprobado.
Poner estos genes en el contexto de la vía.
Preguntas frecuentes
¿Cómo convierten los tumores una señal de activación inmune en una supresora?
Las ectoenzimas CD39 y CD73 eliminan los fosfatos del ATP extracelular, una señal de peligro, convirtiéndolo paso a paso en adenosina, que suprime las células T y las células asesinas naturales a través del receptor A2A.
¿Por qué es importante la hipoxia para esta vía?
HIF-1, estabilizado en condiciones bajas de oxígeno, aumenta la expresión de CD73 y la producción de adenosina, vinculando el núcleo tumoral mal oxigenado con la supresión inmune local.
¿Están aprobados los medicamentos de la vía de la adenosina?
No. Los anticuerpos CD73, los inhibidores de CD39 y los antagonistas del receptor A2A se encuentran en ensayos, principalmente con bloqueo de PD-1, con algunas señales de actividad temprana pero sin aprobaciones.
Referencias
- 1Antagonistas del receptor de adenosina A2A para debilitar la inmunosupresión impulsada por hipoxia-HIF-1alfa y mejorar las inmunoterapias del cáncer. Curr Opin Pharmacol, 2016. PubMed
- 2Papel del receptor de adenosina A2a en cánceres y enfermedades autoinmunes. Enfermedad inflamatoria inmune, 2023. PubMed
- 3Características del cáncer: nuevas dimensiones. Descubrimiento del cáncer, 2022. PubMed
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