Inserciones del exón 20 de EGFR: un grupo distinto en el cáncer de pulmón

Qué son

El exón 20 de EGFR codifica parte del dominio quinasa justo después de la hélice C. Las inserciones aquí añaden uno o más aminoácidos, más comúnmente entre los codones 762 y 774. Se han descrito docenas de inserciones distintas.

Representan aproximadamente del 5 al 12 por ciento del cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación EGFR, lo que los convierte en la tercera categoría más común después de las eliminaciones del exón 19 y L858R.

Por qué se comportan de manera diferente

La mayoría de las inserciones del exón 20 activan la quinasa bloqueando la hélice C en una posición activa sin agrandar sustancialmente el bolsillo de unión al fármaco. Como resultado, los inhibidores clásicos de EGFR de primera y segunda generación se unen mal, por lo que las tasas de respuesta son bajas.

Una excepción es la inserción A763_Y764insFQEA cerca del inicio del exón 20, que se comporta más como una mutación sensibilizante clásica.

Detección

Muchas inserciones del exón 20 no se detectan mediante ensayos de puntos calientes basados en PCR diseñados para deleciones del exón 19 y L858R. La secuenciación de próxima generación que cubre el exón completo y la cuidadosa llamada bioinformática de las inserciones brindan una mejor detección.

Un resultado negativo de un ensayo limitado no excluye una inserción del exón 20, por lo que se debe comprobar la amplitud de la prueba cuando la sospecha clínica es alta.

Opciones específicas

Amivantamab, un anticuerpo biespecífico contra EGFR y MET, está aprobado para el cáncer de pulmón de células no pequeñas con inserción del exón 20 de EGFR, inicialmente después de la quimioterapia y ahora también en combinación en el entorno de primera línea. Mobocertinib, un inhibidor oral diseñado para inserciones del exón 20, fue aprobado y luego retirado después de que un ensayo confirmatorio no cumpliera su criterio de valoración.

Otros inhibidores dirigidos al exón 20 están en desarrollo. El subtipo A763_Y764insFQEA puede responder a inhibidores de EGFR estándar como osimertinib.

Notas de interpretación

Un informe de inserción del exón 20 de EGFR debe especificar la inserción exacta, ya que un pequeño número se comporta de manera atípica y los datos de fármacos son más sólidos para las variantes comunes.

Estas mutaciones generalmente son mutuamente excluyentes con las mutaciones clásicas de EGFR y con otros impulsores del cáncer de pulmón.

Conclusiones clave

• ·Las inserciones del exón 20 de EGFR son un grupo diverso que en su mayoría resiste a los inhibidores de EGFR clásicos.
• ·Activan la quinasa sin abrir el bolsillo de unión al fármaco.
• ·Los paneles de puntos de acceso de PCR pasan por alto a muchos; La secuenciación de próxima generación de exones completos detecta más.
• ·Amivantamab está aprobado; se debe registrar la inserción exacta (A763_Y764insFQEA es una excepción).