Inserciones del exón 20 de HER2 (ERBB2) en cáncer de pulmón

Una mutación, no una amplificación

Las inserciones del exón 20 de HER2 son pequeñas inserciones en marco en el dominio quinasa del gen ERBB2, estructuralmente análogas a las inserciones del exón 20 de EGFR. La más común es una inserción de cuatro aminoácidos, Y772_A775dup (también escrita A775_G776insYVMA).

Esto es distinto de la amplificación de HER2, que aumenta el número de copias del gen y la proteína receptora sin cambiar la secuencia codificante. Un tumor puede tener uno, el otro o ninguno.

Frecuencia y Contexto

Las inserciones del exón 20 de HER2 ocurren en aproximadamente entre el 2 y el 4 por ciento de los cánceres de pulmón de células no pequeñas, más a menudo en adenocarcinomas, personas que nunca han fumado y mujeres, un grupo demográfico que se superpone con la enfermedad mutante de EGFR.

Generalmente son mutuamente excluyentes con las alteraciones de EGFR, KRAS y ALK.

Detección

Al igual que con el exón 20 de EGFR, los ensayos de puntos de acceso de PCR pueden pasar por alto estas inserciones, y la inmunohistoquímica o la hibridación in situ para la proteína HER2 y el número de copias no las detectan. La secuenciación de próxima generación que cubre el exón 20 de ERBB2 es el método confiable.

Un resultado de inmunohistoquímica de HER2 y un resultado de mutación de HER2 responden a preguntas diferentes y no deben sustituirse entre sí.

Tratamiento

El conjugado anticuerpo-fármaco trastuzumab deruxtecan, que une un anticuerpo anti-HER2 a una carga útil inhibidora de la topoisomerasa, mostró una actividad sustancial en el cáncer de pulmón con mutación HER2 y obtuvo aprobación en ese entorno. La enfermedad pulmonar intersticial es un riesgo importante que hay que vigilar.

Los inhibidores y anticuerpos de la tirosina quinasa HER2 más antiguos produjeron solo respuestas modestas en el cáncer de pulmón con mutación HER2, por lo que el enfoque conjugado fue un cambio significativo.

Notas de interpretación

Un informe de cáncer de pulmón que muestra una inserción del exón 20 de HER2 debe registrar la inserción exacta. La evidencia farmacológica es más sólida para la variante común de tipo YVMA.

En el cáncer de mama y gástrico, el estado de HER2 todavía se refiere principalmente a la amplificación y la sobreexpresión de proteínas, no a estas mutaciones.

Conclusiones clave

• ·Las inserciones del exón 20 de HER2 son mutaciones del dominio quinasa, no amplificación.
• ·Ocurren en del 2 al 4 por ciento de los cánceres de pulmón de células no pequeñas, a menudo en personas que nunca han fumado.
• ·La detección necesita una secuenciación que cubra el exón 20 de ERBB2, no la inmunohistoquímica de HER2.
• ·Trastuzumab deruxtecan es activo y está aprobado para el cáncer de pulmón con mutación HER2.