Résistance aux thérapies anti-angiogéniques : pourquoi les tumeurs s'adaptent

Passage à d'autres facteurs angiogéniques

Lorsque la signalisation VEGF est bloquée, les tumeurs et leur stroma régulent souvent positivement d'autres médiateurs pro-angiogéniques tels que le FGF2, le facteur de croissance placentaire, l'angiopoïétine-2 et le facteur de croissance hépatocytaire.

Ceux-ci soutiennent la croissance des vaisseaux grâce à des récepteurs parallèles, ce qui explique en partie les inhibiteurs de tyrosine-kinase multi-cibles et les combinaisons.

Contourner complètement l'angiogenèse

Certaines tumeurs, en particulier dans le foie, les poumons et le cerveau, se développent le long et autour des vaisseaux hôtes préexistants sans en induire de nouveaux, un processus appelé cooptation vasculaire. De telles tumeurs sont intrinsèquement moins sensibles aux médicaments anti-VEGF.

Le mimétisme vasculogène, où les cellules tumorales elles-mêmes forment des canaux conducteurs de fluide, est une autre voie indépendante du VEGF.

Recruter des cellules de soutien

La pression anti-angiogénique et l'hypoxie qu'elle peut provoquer recrutent des cellules myéloïdes dérivées de la moelle osseuse, des macrophages et des neutrophiles associés à la tumeur dans la tumeur. Ces cellules délivrent des signaux pro-angiogéniques et immunosuppresseurs.

Les fibroblastes et les péricytes associés au cancer changent également de manière à favoriser la survie des vaisseaux et l'invasion tumorale.

Modifications adaptatives des cellules tumorales

Une perfusion réduite sélectionne les cellules tumorales qui tolèrent l'hypoxie et de faibles nutriments, modifiant le métabolisme et augmentant parfois le caractère invasif et la propagation métastatique dans les modèles précliniques.

Cela a soulevé la question de savoir si un élagage agressif des vaisseaux peut, dans certains contextes, aggraver le comportement de la maladie, ce qui est un argument en faveur de l'approche de normalisation des vaisseaux consistant en un dosage modéré.

Notes d'interprétation

Il n'existe aucun test moléculaire validé qui prédit quelles tumeurs résisteront au traitement anti-angiogénique, de sorte que les décisions de traitement reposent sur le type de tumeur et les preuves des essais.

La progression sous un médicament anti-VEGF reflète une adaptation biologique plutôt qu'une simple mutation de résistance on/off, de sorte que le concept diffère de la résistance aux inhibiteurs de kinases ciblés.

Points clés à retenir

• ·Les tumeurs résistent au traitement anti-VEGF en régulant positivement d’autres facteurs angiogéniques.
• ·La cooptation des vaisseaux et le mimétisme vasculogène contournent entièrement la croissance de nouveaux vaisseaux.
• ·Les cellules myéloïdes et stromales recrutées soutiennent les vaisseaux et suppriment l'immunité.
• ·Aucun prédicteur moléculaire de la résistance aux anti-angiogéniques n’est utilisé en clinique de routine.