VEGFA vs VEGFR2 : Ligand et récepteur dans l'angiogenèse tumorale

La famille VEGF

La famille VEGF comprend le VEGFA, le VEGFB, le VEGFC, le VEGFD et le facteur de croissance placentaire, agissant par l'intermédiaire de trois récepteurs, VEGFR1, VEGFR2 et VEGFR3. Le VEGFA est le moteur dominant de la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins ; VEGFC et VEGFD agissent principalement sur les vaisseaux lymphatiques via VEGFR3.

Le VEGFA lui-même existe sous plusieurs formes d'épissage qui diffèrent par la façon dont ils se lient étroitement à la matrice extracellulaire plutôt que de diffuser librement, façonnant le gradient qui guide la germination des vaisseaux.

VEGFR2 : le récepteur de signalisation principal

VEGFR2 (également appelé KDR) est un récepteur tyrosine kinase présent sur les cellules endothéliales. La liaison du VEGFA provoque la dimérisation et l'autophosphorylation des récepteurs, activant les voies qui conduisent à la prolifération endothéliale, à la migration, à la survie et à l'augmentation de la perméabilité vasculaire.

VEGFR1 se lie au VEGFA avec une affinité plus élevée mais une faible activité kinase et on pense qu'il agit en partie comme un leurre qui règle la quantité de VEGFA qui atteint VEGFR2.

Qu'est-ce qui active le VEGFA dans les tumeurs

L'hypoxie est le déclencheur classique : les facteurs de transcription HIF augmentent directement l'expression de VEGFA lorsque l'oxygène est faible. La signalisation oncogène via RAS, PI3K et autres, ainsi que les cytokines inflammatoires, augmente également le VEGFA.

Le résultat est le changement angiogénique, où une tumeur en croissance passe de dormante à vascularisée.

Médicaments ciblant chaque côté

Les agents côté ligand comprennent l’anticorps anti-VEGFA bevacizumab et le récepteur leurre aflibercept, qui épongent le VEGF en circulation. Les agents côté récepteur comprennent l'anticorps anti-VEGFR2 ramucirumab et de nombreux inhibiteurs de tyrosine-kinase à petites molécules (sunitinib, sorafenib, lenvatinib, cabozantinib et autres) qui bloquent VEGFR2 et généralement plusieurs kinases apparentées.

Les bénéfices varient considérablement selon le type de tumeur, et ces médicaments sont généralement utilisés en association ou dans des contextes spécifiques plutôt qu’universellement.

Notes d'interprétation

Il n’existe pas de biomarqueur prédictif établi et largement utilisé pour le traitement anti-VEGF ; Les niveaux de VEGF circulant et la densité des microvaisseaux tumoraux ne se sont pas révélés fiables pour la sélection du traitement.

Un rapport mentionnant l'expression ou l'amplification du VEGFA décrit la biologie de la tumeur et ne doit pas être lu comme une recommandation directe de traitement.

Points clés à retenir

• ·Le VEGFA est le principal ligand pro-angiogénique ; VEGFR2 transporte la majeure partie du signal.
• ·L'hypoxie (via HIF) et la signalisation oncogène augmentent les VEGFA tumoraux.
• ·Les médicaments ciblent le ligand (bevacizumab, aflibercept) ou le récepteur (ramucirumab, ITK).
• ·Aucun biomarqueur prédictif fiable pour la thérapie anti-VEGF n'est utilisé en routine.