Angiogenèse tumorale : comment les cancers construisent un approvisionnement en sang

Le commutateur angiogénique

Les petites tumeurs peuvent persister sans leurs propres vaisseaux, en s'appuyant sur la diffusion. Une croissance au-delà d'environ un à deux millimètres crée une hypoxie et une limitation des nutriments, faisant pencher la balance des facteurs pro et anti-angiogéniques vers la croissance des vaisseaux.

Cette transition, le commutateur angiogénique, est considérée comme une étape discrète dans la progression tumorale et est essentiellement pilotée par l'induction de VEGFA médiée par HIF.

Angiogenèse par germination

Dans la voie la mieux caractérisée, un gradient de VEGF sélectionne une cellule de pointe qui mène une nouvelle pousse, tandis que les cellules de tige voisines prolifèrent derrière elle. La signalisation par encoche entre les cellules endothéliales renforce la décision pointe contre tige.

Les nouvelles pousses se connectent pour former des boucles, les lumières s'ouvrent et les péricytes sont recrutés pour stabiliser le vaisseau. Dans les tumeurs, ce processus est chaotique et ne se termine jamais complètement.

Voies sans germination et voies alternatives

Les vaisseaux peuvent également se développer par invagination, où un vaisseau existant se divise en deux, et les tumeurs peuvent incorporer des cellules dérivées de la moelle osseuse ou recruter des vaisseaux hôtes existants par cooptation.

Certaines tumeurs forment des canaux bordés de cellules tumorales plutôt que d'endothélium, appelé mimétisme vasculogène. Ces voies alternatives sont moins dépendantes du VEGF et contribuent à la résistance aux médicaments anti-VEGF.

Pourquoi les vaisseaux tumoraux sont anormaux

Le système vasculaire tumoral est perméable, tortueux, inégalement perfusé et mal couvert par les péricytes. Cela augmente la pression interstitielle, crée des poches hypoxiques et altère l’administration de médicaments et de cellules immunitaires.

L'hypothèse de normalisation des vaisseaux propose qu'une thérapie anti-angiogénique soigneusement dosée puisse rendre transitoirement les vaisseaux plus normaux, améliorant ainsi la perfusion et l'effet de la chimiothérapie ou de l'immunothérapie administrée en parallèle.

Implications thérapeutiques

Les médicaments anti-angiogéniques sont établis dans plusieurs cancers mais rarement curatifs seuls, et les tumeurs s'adaptent en régulant positivement d'autres facteurs pro-angiogéniques ou en passant à une vascularisation indépendante du VEGF.

Les combinaisons avec l'immunothérapie constituent un domaine actif, basé en partie sur l'idée selon laquelle l'amélioration du système vasculaire améliore également l'accès aux cellules immunitaires.

Points clés à retenir

• ·Le changement angiogénique est une étape discrète provoquée en grande partie par l’hypoxie et le VEGFA.
• ·L'angiogenèse de germination utilise une décision pointe/tige contrôlée par Notch.
• ·Les tumeurs utilisent également l'intussusception, la cooptation de vaisseaux et le mimétisme vasculogène.
• ·Des vaisseaux tumoraux anormaux altèrent l'administration de médicaments et de cellules immunitaires, motivant des stratégies de normalisation.