Mutations EGFR peu fréquentes : G719X, S768I et L861Q

Les principales mutations peu communes

G719X fait référence aux substitutions au niveau du codon 719 dans l'exon 18 (G719A, G719S, G719C). S768I se trouve dans l'exon 20 mais, contrairement aux insertions de l'exon 20, conserve sa sensibilité à certains inhibiteurs. L861Q se trouve dans l'exon 21, près de L858R.

Ensemble, ceux-ci représentent environ 7 à 10 pour cent des cancers du poumon non à petites cellules mutants EGFR.

Sensibilité aux médicaments

Ces mutations activent l'EGFR mais la poche de liaison au médicament est affectée différemment des mutations classiques. Des analyses observationnelles et groupées suggèrent que l'afatinib, un inhibiteur irréversible de deuxième génération, a une activité utile et qu'il porte une étiquette spécifique pour G719X, S768I et L861Q dans certaines régions.

L'osimertinib de troisième génération a également une activité contre ces mutations dans des essais et des séries de cas, bien que la base de preuves soit plus restreinte que pour les mutations classiques.

Mutations composées

Des mutations rares de l'EGFR se produisent fréquemment ensemble, par exemple G719X avec S768I ou G719X avec L861Q. La réponse à une mutation composée peut différer de l’un ou l’autre composant seul.

Une mutation composée qui inclut une mutation sensibilisante classique se comporte généralement comme la mutation classique ; les combinaisons de mutations rares sont moins prévisibles.

Détection

Un séquençage large de nouvelle génération détecte ces mutations de manière fiable. Certains panels PCR ciblés incluent les mutations rares communes, mais pas toutes, donc un panel limité négatif ne les exclut pas complètement.

Le changement exact d'acide aminé est important, les rapports doivent donc donner la variante spécifique plutôt que seulement la catégorie.

Notes d'interprétation

S768I isolé ne doit pas être confondu avec une insertion de l'exon 20 ; bien que les deux soient dans l’exon 20, leur sensibilité aux médicaments diffère.

Le choix du traitement pour les mutations rares est individualisé et basé sur une base de preuves plus restreinte que pour les mutations classiques de l'EGFR.

Points clés à retenir

• ·G719X, S768I et L861Q sont des mutations sensibilisatrices de l'EGFR distinctes des délétions de l'exon 19 et de L858R.
• ·L'afatinib a une indication spécifique pour eux ; l'osimertinib montre également une activité.
• ·Elles se produisent souvent sous forme de mutations composées, ce qui modifie la réponse attendue.
• ·S768I n'est pas une insertion d'exon 20 malgré son emplacement.