Insertions de l'exon 20 de l'EGFR : un groupe distinct dans le cancer du poumon

Ce qu'ils sont

L'exon 20 de l'EGFR code pour une partie du domaine kinase juste après l'hélice C. Les insertions ajoutent ici un ou plusieurs acides aminés, le plus souvent entre les codons 762 et 774. Des dizaines d'insertions distinctes ont été décrites.

Ils représentent environ 5 à 12 pour cent des cancers du poumon non à petites cellules mutants EGFR, ce qui en fait la troisième catégorie la plus courante après les délétions de l'exon 19 et L858R.

Pourquoi ils se comportent différemment

La plupart des insertions de l'exon 20 activent la kinase en verrouillant l'hélice C dans une position active sans élargir considérablement la poche de liaison au médicament. En conséquence, les inhibiteurs classiques de l’EGFR de première et deuxième génération se lient mal, de sorte que les taux de réponse sont faibles.

Une exception est l'insertion de A763_Y764insFQEA près du début de l'exon 20, qui se comporte davantage comme une mutation sensibilisante classique.

Détection

De nombreuses insertions de l'exon 20 sont manquées par les tests de points chauds basés sur PCR conçus pour les délétions de l'exon 19 et L858R. Le séquençage de nouvelle génération qui couvre l’exon complet et l’appel bioinformatique minutieux des insertions permettent une meilleure détection.

Un résultat négatif d'un test limité n'exclut pas une insertion de l'exon 20, donc l'étendue du test doit être vérifiée lorsque la suspicion clinique est élevée.

Options ciblées

L'amivantamab, un anticorps bispécifique contre l'EGFR et le MET, est approuvé pour le cancer du poumon non à petites cellules à insertion de l'exon 20 de l'EGFR, initialement après une chimiothérapie et désormais également en association en première intention. Le mobocertinib, un inhibiteur oral conçu pour les insertions de l'exon 20, a été approuvé puis retiré après qu'un essai de confirmation n'ait pas atteint son critère d'évaluation.

D'autres inhibiteurs dirigés vers l'exon 20 sont en cours de développement. Le sous-type A763_Y764insFQEA peut répondre aux inhibiteurs standards de l'EGFR tels que l'osimertinib.

Notes d'interprétation

Un rapport d'insertion de l'exon 20 de l'EGFR doit spécifier l'insertion exacte, puisqu'un petit nombre se comporte de manière atypique et que les données sur les médicaments sont plus fortes pour les variantes courantes.

Ces mutations s'excluent généralement mutuellement avec les mutations classiques de l'EGFR et avec d'autres facteurs responsables du cancer du poumon.

Points clés à retenir

• ·Les insertions de l’exon 20 de l’EGFR constituent un groupe diversifié qui résiste principalement aux inhibiteurs classiques de l’EGFR.
• ·Ils activent la kinase sans ouvrir la poche de liaison au médicament.
• ·Les panels de points chauds PCR en oublient beaucoup ; le séquençage de nouvelle génération d’exons complets en détecte davantage.
• ·L'amivantamab est approuvé ; l'insertion exacte doit être enregistrée (A763_Y764insFQEA est une exception).