Insertions de l'exon 20 de HER2 (ERBB2) dans le cancer du poumon

Une mutation, pas une amplification

Les insertions de l'exon 20 de HER2 sont de petites insertions en cadre dans le domaine kinase du gène ERBB2, structurellement analogues aux insertions de l'exon 20 de l'EGFR. La plus courante est une insertion de quatre acides aminés, Y772_A775dup (également écrite A775_G776insYVMA).

Ceci est distinct de l'amplification HER2, qui augmente le nombre de copies de gènes et de protéines réceptrices sans modifier la séquence codante. Une tumeur peut avoir l’un, l’autre ou ni l’un ni l’autre.

Fréquence et contexte

Les insertions de l'exon 20 de HER2 se produisent dans environ 2 à 4 pour cent des cancers du poumon non à petites cellules, plus souvent dans les adénocarcinomes, les non-fumeurs et les femmes, un chevauchement démographique avec la maladie mutante de l'EGFR.

Ils s'excluent généralement mutuellement avec les altérations EGFR, KRAS et ALK.

Détection

Comme avec l'exon 20 de l'EGFR, les analyses de points chauds PCR peuvent manquer ces insertions, et l'immunohistochimie ou l'hybridation in situ pour la protéine HER2 et le nombre de copies ne les détectent pas. Le séquençage de nouvelle génération qui couvre l’exon 20 d’ERBB2 est la méthode fiable.

Un résultat d'immunohistochimie HER2 et un résultat de mutation HER2 répondent à des questions différentes et ne doivent pas se substituer l'un à l'autre.

Traitement

Le conjugué anticorps-médicament trastuzumab deruxtecan, qui relie un anticorps anti-HER2 à une charge utile d'inhibiteur de la topoisomérase, a montré une activité substantielle dans le cancer du poumon mutant HER2 et a été approuvé dans ce contexte. La maladie pulmonaire interstitielle constitue un risque important à surveiller.

Les anciens inhibiteurs de tyrosine-kinase HER2 et les anticorps n'ont produit que des réponses modestes dans le cancer du poumon mutant HER2, de sorte que l'approche conjuguée a constitué un changement significatif.

Notes d'interprétation

Un rapport de cancer du poumon montrant une insertion de l'exon 20 de HER2 doit enregistrer l'insertion exacte. Les preuves médicamenteuses sont les plus solides pour la variante courante de type YVMA.

Dans le cancer du sein et de l'estomac, le statut HER2 fait toujours référence principalement à l'amplification et à la surexpression des protéines, et non à ces mutations.

Points clés à retenir

• ·Les insertions de l'exon 20 de HER2 sont des mutations du domaine kinase, et non une amplification.
• ·Ils surviennent dans 2 à 4 pour cent des cancers du poumon non à petites cellules, souvent chez des non-fumeurs.
• ·La détection nécessite un séquençage qui couvre l'exon 20 de ERBB2, et non l'immunohistochimie de HER2.
• ·Le trastuzumab déruxtécan est actif et approuvé pour le cancer du poumon mutant HER2.