Mutasi AKT1 E17K: Penggerak Langsung AKT

Bagaimana AKT Biasanya Diaktifkan

AKT mempunyai domain homologi pleckstrin (PH) yang mengikat lipid PIP3. Ketika PI3K membuat PIP3 di membran, AKT direkrut di sana, berubah bentuk, dan difosforilasi oleh PDK1 dan mTORC2 menjadi aktif penuh.

PTEN biasanya menjaga PIP3 tetap rendah, sehingga aktivitas AKT melacak keseimbangan antara PI3K dan PTEN.

Apa yang Berubah pada E17K

Substitusi E17K berada di domain PH dan meningkatkan afinitasnya terhadap fosfoinositida membran, termasuk PIP2. Hal ini memungkinkan AKT melokalisasi ke membran dan diaktifkan bahkan ketika output PI3K rendah.

Akibatnya, E17K melepaskan aktivasi AKT dari pensinyalan hulu, menghasilkan aktivitas jalur konstitutif dari perubahan asam amino tunggal.

Dimana Terjadinya

AKT1 E17K ditemukan pada sekitar 3 hingga 6 persen kanker payudara dan pada frekuensi yang lebih rendah pada kanker endometrium, ovarium, paru-paru, dan kanker lainnya. Hal ini juga terjadi sebagai mutasi mosaik pada kelainan pertumbuhan berlebih sindrom Proteus.

Ini cenderung saling eksklusif dengan mutasi PIK3CA dan hilangnya PTEN, konsisten dengan ketiganya berkumpul pada jalur yang sama.

Relevansi dengan Pengobatan

Inhibitor AKT seperti capivasertib mengikat kinase secara langsung, sehingga mereka dapat bekerja berdasarkan sinyal yang digerakkan oleh E17K. Dalam uji coba CAPItello-291, capivasertib dengan fulvestrant meningkatkan hasil pada kanker payudara hormon-reseptor positif dengan perubahan PIK3CA, AKT1 atau PTEN.

Beberapa inhibitor AKT alosterik kurang efektif terhadap E17K karena mutasi mengubah interaksi domain, sehingga kelas inhibitor menjadi penting.

Catatan Interpretasi

Panggilan AKT1 E17K harus dibaca dengan fraksi alel varian dan apakah itu kemungkinan klonal, di samping jenis tumor dan perubahan apa pun.

Mutasi adalah peristiwa pengaktifan jalur; keputusan untuk menggunakan inhibitor AKT bergantung pada konteks klinis dan indikasi yang disetujui, bukan mutasi saja.

Poin Penting

• ·AKT1 E17K meningkatkan pengikatan lipid domain PH, mengaktifkan AKT tanpa sinyal PI3K hulu.
• ·Penyakit ini jarang terjadi tetapi menyebar pada kanker payudara, endometrium, dan kanker lainnya.
• ·Biasanya saling eksklusif dengan mutasi PIK3CA dan hilangnya PTEN.
• ·Inhibitor AKT kompetitif ATP seperti capivasertib dapat menargetkan sinyal yang digerakkan oleh E17K.