mTORC1 vs mTORC2: Dua Kompleks, Pekerjaan Berbeda

Subunit Berbeda Mendefinisikan Setiap Kompleks

Kedua kompleks mengandung mTOR kinase, mLST8 dan subunit bersama lainnya, tetapi pasangan penentunya berbeda: mTORC1 berisi RAPTOR, sedangkan mTORC2 berisi RICTOR dan mSIN1. Perancah ini menentukan substrat mana yang dapat dijangkau oleh setiap kompleks.

RICTOR diamplifikasi pada sebagian kecil tumor dan dipelajari sebagai cara untuk meningkatkan aktivitas mTORC2, sedangkan sebagian besar perubahan jalur terjadi di bagian hulu dan terutama dimasukkan ke dalam mTORC1.

Apa yang Mengaktifkan mTORC1

mTORC1 berada di persimpangan sinyal. Masukan faktor pertumbuhan datang melalui PI3K-AKT, yang mematikan kompleks TSC1-TSC2 sehingga GTPase RHEB kecil dapat mengaktifkan mTORC1. Ketersediaan asam amino dirasakan secara terpisah melalui Rag GTPase di lisosom.

Hanya ketika faktor pertumbuhan dan sinyal nutrisi ada, mTORC1 aktif sepenuhnya. Kemudian mendorong sintesis protein (melalui S6K1 dan 4E-BP1), sintesis lipid dan produksi nukleotida, dan menekan autophagy.

Apa yang Dilakukan mTORC2

mTORC2 diaktifkan lebih langsung melalui asosiasi dengan ribosom dan produk PI3K. Tugasnya yang paling terkenal adalah memfosforilasi AKT pada serine 473, yang diperlukan untuk aktivitas AKT penuh, di samping situs PDK1.

mTORC2 juga mengatur kinase keluarga SGK1 dan PKC, mempengaruhi kelangsungan hidup sel, metabolisme dan sitoskeleton aktin. Karena mTORC2 terletak di hilir PI3K tetapi di hulu AKT, mTORC2 berada di dalam web umpan balik, bukan di titik akhir yang sederhana.

Mengapa Rapamycin Bukanlah Cerita Keseluruhan

Rapamycin dan analognya (everolimus, temsirolimus) mengikat FKBP12 dan hanya menghambat sebagian substrat mTORC1, dan tidak memblokir mTORC2 secara akut. Everolimus disetujui untuk kanker payudara dengan reseptor hormon positif, kanker ginjal stadium lanjut, tumor neuroendokrin, dan lesi terkait TSC.

Penghambatan mTORC1 yang tidak lengkap dan hilangnya loop umpan balik negatif secara paradoks dapat meningkatkan pensinyalan PI3K-AKT hulu, salah satu alasan mengapa inhibitor mTOR kinase kompetitif ATP, yang mengenai kedua kompleks, dikembangkan.

Catatan Interpretasi

Sebuah laporan mungkin menandai perubahan pada MTOR itu sendiri, di TSC1/TSC2, atau di RICTOR. Ini bertindak pada titik yang berbeda dan tidak setara, dan pengaktifan mutasi MTOR jarang terjadi dibandingkan lesi hulu.

Aktivitas jalur mTOR tidak secara rutin diukur sebagai biomarker prediktif, dan perubahan jalur menggambarkan ketergantungan, bukan instruksi pengobatan.

Poin Penting

• ·mTORC1 (RAPTOR) mendorong pertumbuhan anabolik dari sinyal nutrisi dan faktor pertumbuhan.
• ·mTORC2 (RICTOR) menyelesaikan aktivasi AKT dan membentuk sinyal kelangsungan hidup.
• ·Analog rapamycin terutama menghambat mTORC1 dan dapat memicu umpan balik hulu.
• ·Perubahan MTOR, TSC1/2 dan RICTOR tidak dapat dipertukarkan.