Cara Kerja Inhibitor mTOR: Rapalog dan Masalah Umpan Balik

Apa yang Dikontrol mTORC1

mTORC1 mengintegrasikan pensinyalan faktor pertumbuhan (melalui PI3K-AKT), status nutrisi dan energi, serta stres. Ketika aktif, ia meningkatkan sintesis protein dan lipid dan memblokir autophagy, sebagian besar dengan memfosforilasi S6 kinase dan 4E-BP1. Kompleks TSC1-TSC2 adalah rem utama pada mTORC1; hilangnya salah satu akan melepaskannya.

mTORC2, kompleks terpisah, memfosforilasi dan membantu mengaktifkan AKT sepenuhnya.

Bagaimana Rapalog Menghambatnya

Rapalog mengikat protein FKBP12, dan kompleksnya kemudian mengikat mTOR di lokasi di luar situs aktif kinase, meredam mTORC1 secara alosterik. Hal ini menghambat fosforilasi S6 kinase dengan kuat tetapi 4E-BP1 hanya lemah dan sementara, sehingga translasi yang bergantung pada topi tidak sepenuhnya dihentikan.

mTORC2 sebagian besar tidak terpengaruh oleh paparan rapalog jangka pendek. Jadi rapalog memblokir bagian dari mTORC1 dan membiarkan mTORC2 tetap utuh.

Putaran Umpan Balik

mTORC1 aktif biasanya menekan pensinyalan kembali ke PI3K melalui S6 kinase. Ketika rapalog menghilangkan penindasan tersebut, aktivitas PI3K-AKT pulih kembali, dan dengan mTORC2 yang masih berfungsi, AKT dapat menjadi lebih aktif dari sebelumnya.

Reaktivasi umpan balik ini menumpulkan kemanjuran rapalog agen tunggal dan merupakan alasan untuk menggabungkannya dengan terapi endokrin atau inhibitor PI3K/AKT.

Dimana Digunakan

Everolimus digunakan dengan exemestane pada kanker payudara stadium lanjut yang reseptor hormon positif setelah perkembangan pada inhibitor aromatase non-steroid (BOLERO-2), pada karsinoma sel ginjal stadium lanjut, pada tumor neuroendokrin pankreas dan paru-paru, dan pada tumor terkait kompleks tuberous sclerosis di mana hilangnya TSC membuat sel bergantung pada mTOR. Temsirolimus digunakan pada karsinoma sel ginjal.

Efek kelas termasuk sariawan (stomatitis), pneumonitis non-infeksi, hiperglikemia dan hiperlipidemia, dan imunosupresi.

Dosis dan Efek Kelas secara Detail

Everolimus adalah tablet oral yang diminum sekali sehari dengan dosis yang bervariasi berdasarkan indikasi; temsirolimus adalah infus intravena mingguan yang diberikan dengan premedikasi antihistamin. Keduanya merupakan substrat CYP3A dengan potensi interaksi obat yang besar, dan kadar everolimus dalam darah terkadang diukur untuk memandu pemberian dosis pada penggunaan non-onkologisnya.

Efek kelas mengikuti biologi: stomatitis seringkali merupakan masalah pertama dan paling membatasi dan dapat dikurangi dengan obat kumur kortikosteroid; pneumonitis non-infeksi dapat muncul pada pencitraan sebelum gejala muncul; hiperglikemia dan hiperlipidemia mencerminkan efek metabolik; dan imunosupresi meningkatkan risiko infeksi. Penyembuhan luka terganggu, sehingga pemberian dosis dihentikan sementara sekitar operasi.

Poin Penting

• ·Rapalog secara alosterik dan sebagian menghambat mTORC1, sangat mengurangi sinyal S6K tetapi tidak 4E-BP1.
• ·Menghilangkan umpan balik mTORC1 pada PI3K akan mengaktifkan kembali AKT, sehingga membatasi kemanjuran agen tunggal.
• ·Mereka bekerja paling baik jika sel bergantung pada mTOR (kehilangan TSC) atau dikombinasikan dengan terapi endokrin atau sumbu PI3K.