TSC1 dan TSC2: Rem Hulu mTORC1

Cara Kerja Kompleks

TSC1 (hamartin) dan TSC2 (tuberin) membentuk kompleks, dengan subunit ketiga TBC1D7. TSC2 bertindak sebagai protein pengaktif GTPase untuk RHEB GTPase kecil, menjaga RHEB dalam keadaan terikat PDB yang tidak aktif.

RHEB aktif dan terikat GTP diperlukan untuk mengaktifkan mTORC1 di lisosom. Jadi ketika kompleks TSC bekerja, mTORC1 ditahan; ketika hilang, RHEB tetap aktif dan sinyal mTORC1 menjadi tinggi.

Mengintegrasikan Sinyal

Kompleks TSC adalah pusat integrasi sinyal. Sinyal faktor pertumbuhan melalui AKT dan ERK memfosforilasi TSC2 untuk menghambatnya, sehingga mendukung pertumbuhan. Tekanan energi mengaktifkan AMPK, yang memfosforilasi TSC2 untuk memperkuat rem dan mematikan mTORC1.

Hal ini memungkinkan satu kompleks merekonsiliasi sinyal pro-pertumbuhan dan stres sebelum mencapai mTORC1.

Kompleks Sklerosis Tuberous

Varian hilangnya fungsi germline pada TSC1 atau TSC2 menyebabkan kompleks tuberous sclerosis, suatu kondisi autosomal dominan dengan tumor jinak di otak, kulit, jantung, paru-paru dan ginjal, serta gambaran epilepsi dan neuropsikiatri.

Inhibitor mTOR (everolimus, sirolimus) disetujui untuk beberapa manifestasi TSC, termasuk astrositoma sel raksasa subependymal, angiomyolipoma ginjal, dan limfangioleiomyomatosis, karena lesi ini secara langsung didorong oleh mTORC1 yang tidak terkendali.

Hilangnya TSC pada Kanker Sporadis

Perubahan TSC1 atau TSC2 somatik terjadi pada sebagian kecil kanker kandung kemih, tumor ginjal termasuk bagian dengan aktivitas mTORC1 tinggi, dan kanker lainnya. Laporan kasus dan seri kecil telah menggambarkan tanggapan terhadap inhibitor mTOR pada tumor yang diubah TSC.

Buktinya paling kuat sebagai dasar pemikiran biologis; Status TSC bukanlah biomarker prediktif yang divalidasi secara luas untuk seluruh jenis tumor.

Catatan Interpretasi

Varian TSC1 atau TSC2 harus diklasifikasi berdasarkan patogenisitasnya dan dinilai apakah merupakan garis germline atau somatik, karena temuan garis germline mempunyai implikasi terhadap individu dan keluarga yang tidak dimiliki oleh temuan tumor somatik.

Hilangnya alel kedua pada tumor relevan dengan apakah jalur tersebut benar-benar dideregulasi.

Poin Penting

• ·TSC1-TSC2 menonaktifkan RHEB dan merupakan rem utama pada mTORC1.
• ·AKT dan ERK melepas rem; AMPK memperkuatnya di bawah tekanan energi.
• ·Hilangnya Germline TSC1/TSC2 menyebabkan tuberous sclerosis, dimana inhibitor mTOR disetujui untuk lesi tertentu.
• ·Hilangnya TSC somatik adalah alasan biologis untuk penghambatan mTOR, bukan biomarker pan-kanker yang tervalidasi.