Biomarker Jalur PI3K: PIK3CA, PTEN, AKT1 dan Selanjutnya

Satu Jalur, Beberapa Titik Masuk

PI3K menghasilkan lipid PIP3, yang merekrut AKT ke membran untuk aktivasi; PTEN menghapus PIP3 dan menentang keseluruhan proses. Hilir, AKT dan mTORC1 mendorong pertumbuhan, metabolisme, dan kelangsungan hidup.

Karena jalur dapat diaktifkan pada reseptor, pada PI3K, dengan kehilangan PTEN, atau pada AKT, tidak ada tes gen tunggal yang menangkap status jalur. Laporan sering kali mencantumkan beberapa temuan yang perlu dipertimbangkan bersama.

Mutasi PIK3CA

PIK3CA mengkodekan subunit katalitik p110-alpha dari PI3K. Mutasi pengaktifan berkelompok di beberapa titik api dan umum terjadi pada kanker payudara, endometrium, kolorektal, kepala dan leher, serta kanker serviks.

Pada kanker payudara stadium lanjut yang hormon-reseptor-positif, HER2-negatif, mutasi pengaktif PIK3CA pada jaringan tumor atau DNA tumor yang bersirkulasi digunakan untuk memilih alpelisib inhibitor PI3K-alpha. Di luar pengaturan tersebut, nilai prediktifnya kurang dapat ditentukan.

PTEN Kerugian

PTEN dapat hilang melalui mutasi, penghapusan, atau penurunan ekspresi protein melalui mekanisme lain. Hal ini dideteksi melalui pengurutan, analisis jumlah salinan, dan imunohistokimia, dan keduanya tidak selalu sama.

Hilangnya PTEN mengaktifkan jalur tersebut secara konstitutif dan telah dieksplorasi sebagai biomarker untuk inhibitor AKT, namun standarisasi pengujian dan penilaian tetap menjadi tantangan, sehingga metode ini harus selalu menyertai hasilnya.

AKT1 dan Perubahan Lainnya

Mutasi AKT1 E17K yang berulang secara langsung mengaktifkan AKT dengan mengubah pengikatan membrannya. Penyakit ini jarang terjadi tetapi ditemukan pada kanker payudara, endometrium, dan kanker lainnya. Amplifikasi AKT2 dan AKT3 juga terjadi.

Dalam uji coba CAPItello-291, penghambat AKT capivasertib dengan fulvestrant menunjukkan manfaat pada kanker payudara hormon-reseptor-positif dengan perubahan PIK3CA, AKT1 atau PTEN, memperlakukannya sebagai kelompok gabungan yang diubah jalurnya.

Membaca Laporan Jalur

Perhatikan gen mana yang diubah, varian spesifik atau perubahan nomor salinan, pengujian yang digunakan, dan apakah sampelnya berupa jaringan atau darah. Varian subklonal pada fraksi alel rendah tidak sama dengan driver klonal.

Perubahan yang terjadi secara bersamaan penting: misalnya, hilangnya PTEN secara bersamaan telah dikaitkan dengan berkurangnya manfaat dari beberapa penghambat jalur dalam analisis retrospektif.

Poin Penting

• ·Jalur PI3K dapat diaktifkan di beberapa titik, sehingga tidak ada satu gen pun yang menentukan statusnya.
• ·Mutasi PIK3CA memilih alpelisib pada kanker payudara stadium lanjut HR-positif.
• ·Hilangnya PTEN bergantung pada metode (pengurutan, nomor salinan, imunohistokimia).
• ·Kelompok uji coba Capivasertib perubahan PIK3CA, AKT1 dan PTEN bersama-sama sebagai perubahan jalur.