Isoform PI3K Dijelaskan: p110-alpha, -beta, -gamma dan -delta

Empat Isoform Katalitik

Subunit katalitik PI3K kelas I adalah p110-alpha (PIK3CA), p110-beta (PIK3CB), p110-gamma (PIK3CG) dan p110-delta (PIK3CD). Alfa dan beta diungkapkan secara luas; gamma dan delta terkonsentrasi di sel kekebalan.

Semuanya menghasilkan produk lipid yang sama, PIP3, namun mereka direkrut dan diatur secara berbeda, sehingga memblokir satu produk tidak serta merta memblokir yang lain.

p110-alpha: Pekerja Keras Kanker

p110-alpha membawa mutasi pengaktifan berulang pada kanker dan memediasi sebagian besar sinyal PI3K yang digerakkan oleh faktor pertumbuhan di bagian hilir reseptor tirosin kinase. Ini adalah target alpelisib pada kanker payudara mutan PIK3CA.

Efek tepat sasaran yang khas dari penghambatan p110-alfa adalah hiperglikemia, karena sinyal insulin berjalan melalui isoform ini.

p110-beta dan Tumor PTEN-Null

p110-beta diatur sebagian melalui reseptor berpasangan G-protein dan merupakan isoform yang diandalkan oleh banyak tumor yang kekurangan PTEN untuk pensinyalan PI3K yang berkelanjutan.

Hal ini menyebabkan pengembangan penghambat p110-beta-selektif dan alfa/beta yang ditujukan secara khusus pada kanker PTEN-null seperti beberapa kanker prostat, meskipun hasil klinisnya masih sederhana.

p110-delta dan -gamma: Isoform Imun

p110-delta sangat penting untuk pensinyalan sel B, dan inhibitor selektif delta idelalisib dan inhibitor dual delta/gamma duvelisib digunakan pada keganasan sel B tertentu, dengan toksisitas yang diperantarai kekebalan seperti kolitis dan pneumonitis.

p110-gamma membentuk perilaku sel myeloid dalam lingkungan mikro tumor, dan penghambatan selektif gamma sedang diuji sebagai kombinasi imunoterapi dan bukan sebagai agen antitumor langsung.

Catatan Interpretasi

Mutasi PIK3CA adalah peristiwa alfa-isoform; hal ini tidak berarti ketergantungan pada beta, gamma, atau delta, dan isoform alfa inilah yang menjadi perhatian pengujian biomarker kanker payudara saat ini.

Inhibitor selektif isoform mempunyai profil toksisitas berbeda yang mengikuti langsung dari tempat kerja normal setiap isoform.

Poin Penting

• ·Kelas I PI3K memiliki empat isoform katalitik: alfa, beta (luas) dan gamma, delta (imun).
• ·p110-alpha membawa mutasi hotspot kanker dan ditargetkan oleh alpelisib; hiperglikemia sesuai target.
• ·Tumor PTEN-null sering kali bergantung pada p110-beta.
• ·Inhibitor p110-delta dan -gamma digunakan pada kanker sel B dan dipelajari sebagai mitra imunoterapi.