Hotspot Mutasi PIK3CA: Perubahan Domain Heliks dan Kinase

Struktur p110-alpha

PIK3CA mengkodekan p110-alpha, subunit katalitik PI3K, yang biasanya dikendalikan oleh subunit pengatur p85. p110-alpha memiliki beberapa domain, termasuk domain heliks dan domain C-terminal kinase.

Mutasi kanker mengganggu pengekangan enzim daripada menciptakan aktivitas baru, itulah sebabnya mutasi kanker berkelompok di tempat terjadinya kontak regulasi.

Hotspot Domain Heliks (E542K, E545K)

Mutasi pada kodon 542 dan 545 dalam domain heliks memutus kontak penghambatan antara p110-alpha dan p85. Hal ini melepaskan enzim dari penindasan yang dimediasi p85 sambil membiarkan sebagian besar ketergantungannya pada RAS-GTP tetap utuh.

Mutasi ini adalah salah satu perubahan PIK3CA yang paling umum pada kanker payudara dan kanker lainnya.

Hotspot Domain Kinase (H1047R)

Mutasi H1047R pada domain kinase bekerja secara berbeda. Ini mengubah orientasi wilayah katalitik dan interaksinya dengan membran, meningkatkan aktivitas dengan cara yang sebagian besar tidak tergantung pada pengikatan RAS.

Oleh karena itu, H1047R dan mutasi domain heliks dapat memiliki sinyal yang agak berbeda dan, dalam model laboratorium, sensitivitas yang berbeda terhadap inhibitor spesifik.

Non-Hotspot dan Mutasi Berganda

Di luar hotspot klasik, mutasi pengaktifan yang lebih jarang terjadi di seluruh gen, dan beberapa tumor membawa dua mutasi PIK3CA pada alel yang sama, yang dapat menghasilkan aktivasi jalur yang lebih kuat dibandingkan hanya satu mutasi saja.

Pengujian yang hanya melaporkan titik api umum mungkin tidak mendeteksi titik api tersebut, sehingga luas pengujian menjadi penting jika hasilnya negatif.

Pengujian dan Interpretasi

Pengujian PIK3CA untuk kelayakan alpelisib pada kanker payudara dapat menggunakan jaringan tumor atau DNA tumor yang bersirkulasi, dan daftar varian pengaktif yang ditentukan dianggap memenuhi syarat. Varian yang signifikansinya tidak pasti dalam PIK3CA bukanlah hasil kualifikasi.

Kodon spesifik, fraksi alel dan apakah terdapat lebih dari satu mutasi PIK3CA semuanya layak untuk dicatat.

Poin Penting

• ·Mutasi PIK3CA terkonsentrasi pada hotspot heliks (E542K, E545K) dan kinase (H1047R).
• ·Mutasi heliks mengganggu pengekangan p85; H1047R mengubah keterlibatan membran.
• ·Beberapa tumor membawa mutasi PIK3CA ganda dengan aktivasi yang lebih kuat.
• ·Hanya varian pengaktif tertentu yang memenuhi syarat untuk alpelisib; VUS tidak.