CHEK2 dan Risiko Kanker: Gen Penetrasi Sedang

CHEK2 dalam Respon Kerusakan DNA

Kinase CHK2 diaktifkan oleh ATM setelah untai ganda DNA putus. Ini memfosforilasi target termasuk CDC25 fosfatase, BRCA1 dan p53, berkontribusi pada pos pemeriksaan siklus sel, perbaikan DNA dan apoptosis.

Hilangnya fungsi CHK2 justru melemahkan respons terhadap kerusakan dibandingkan menghilangkannya, hal ini sesuai dengan risiko kanker sedang yang ditimbulkan oleh varian patogen.

Risiko Kanker Payudara

Varian CHEK2 yang bersifat patogen dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker payudara secara relatif dua hingga tiga kali lipat, sehingga memberikan perkiraan risiko seumur hidup sebesar 20 hingga 30 persen, yang sebagian besar dipengaruhi oleh riwayat keluarga.

Risiko lebih tinggi untuk penyakit reseptor estrogen positif. Karena risiko absolutnya sedang, penatalaksanaan biasanya menekankan peningkatan skrining dibandingkan pembedahan untuk mengurangi risiko.

Varian 1100delC dan Varian Missense

Varian pemotongan CHEK2 c.1100delC adalah alel pendiri yang dipelajari dengan baik pada populasi Eropa dan sebagian besar data risiko berasal darinya. Beberapa varian missense berulang, seperti I157T, tampaknya memiliki risiko lebih rendah dibandingkan varian yang dipotong.

Memperlakukan semua varian CHEK2 sebagai setara melebih-lebihkan risiko untuk alel berdampak rendah, sehingga varian spesifik harus diidentifikasi.

Asosiasi Lainnya

Peningkatan risiko yang lebih kecil telah dilaporkan pada kanker kolorektal, prostat, tiroid dan ginjal, dan kanker payudara kontralateral kedua. Hubungan ini kurang terukur dibandingkan hubungan dengan kanker payudara.

CHEK2 tidak terkait dengan risiko sindromik tinggi yang terlihat pada sindrom Li-Fraumeni meskipun CHK2 bertindak di hulu p53.

Catatan Interpretasi

Hasil CHEK2 harus dikelola melalui genetika klinis, menggunakan risiko spesifik varian dan disesuaikan dengan riwayat keluarga, bukan hanya menggunakan angka populasi tunggal.

Temuan CHEK2 monoallelic tidak menunjukkan sindrom resesif, dan varian dengan signifikansi yang tidak pasti tidak dapat ditindaklanjuti sebagai akibat risiko.

Poin Penting

• ·CHK2 adalah kinase pos pemeriksaan yang diaktifkan ATM; kerugian sedikit melemahkan respons terhadap kerusakan.
• ·Varian patogen memberikan risiko kanker payudara moderat yang dimodifikasi oleh riwayat keluarga.
• ·Varian pemotongan (misalnya 1100delC) memiliki risiko lebih besar dibandingkan beberapa varian missense (misalnya I157T).
• ·Penatalaksanaan biasanya berarti peningkatan skrining, bukan pembedahan yang mengurangi risiko.