Blokade CTLA-4 Versus PD-1: Rem Berbeda, Efek Berbeda
CTLA-4 dan PD-1 keduanya merupakan reseptor penghambat pada sel T, dan antibodi yang melawan keduanya merupakan pengobatan kanker yang sudah mapan. Mereka bekerja pada titik berbeda dalam respons imun, yang menjelaskan mengapa menggabungkan keduanya meningkatkan kemanjuran dan efek samping.
Jawaban Cepat
CTLA-4 dan PD-1 keduanya merupakan reseptor penghambat pada sel T, dan antibodi yang melawan keduanya merupakan pengobatan kanker yang sudah mapan. Mereka bekerja pada titik berbeda dalam respons imun, yang menjelaskan mengapa menggabungkan keduanya meningkatkan kemanjuran dan efek samping.
Bagian dari cluster topik
Imuno-Onkologi dan Metabolisme Tumor
Buka panduan lengkap 15 artikelPerbandingan berdampingan
Blokade CTLA-4 dan PD-1 dibandingkan. Perbandingan toksisitas diambil dari uji coba melanoma dan berbeda berdasarkan dosis, penyakit, dan jadwal.
| Fitur | blokade CTLA-4 | Blokade PD-1 |
|---|---|---|
| Lokasi aksi | Kelenjar getah bening, fase priming | Tumor dan perifer, fase efektor |
| Efek | Memperluas aktivasi sel T; menyerang sel T regulator | Menghidupkan kembali sel T yang terlibat antigen |
| Contoh narkoba | Ipilimumab, tremelimumab | Nivolumab, pembrolizumab |
| Toksisitas imun yang parah saja | Lebih tinggi dan bergantung pada dosis | Lebih rendah |
| Hubungannya dengan PD-L1 | Lemah | Tidak sempurna tetapi ada |
Dimana Masing-Masing Bertindak
CTLA-4 bekerja lebih awal, terutama di kelenjar getah bening, di mana ia bersaing dengan reseptor pengaktif CD28 untuk ligan bersama dan meningkatkan ambang batas aktivasi sel T. Ini juga mendukung fungsi penekan sel T regulator. Memblokir CTLA-4 memperluas kumpulan sel T yang menjadi aktif.
PD-1 bekerja kemudian, di jaringan perifer dan tumor itu sendiri. Ketika ligannya PD-L1 hadir, PD-1 mematikan sel T yang sudah berinteraksi dengan antigen. Memblokir PD-1 menghidupkan kembali sel T di lokasi tumor.
Khasiat dan Toksisitas Kombinasi
Pada melanoma stadium lanjut, kombinasi nivolumab dan ipilimumab menghasilkan tingkat respons yang lebih tinggi dan kelangsungan hidup bebas perkembangan yang lebih lama dibandingkan dengan salah satu obat saja, dengan mengorbankan efek samping terkait kekebalan tingkat 3 hingga 4 pada sebagian besar pasien dibandingkan dengan minoritas pada PD-1 saja.
Kombinasi ini sekarang digunakan pada melanoma, karsinoma sel ginjal, kanker kolorektal yang tidak dapat diperbaiki karena ketidaksesuaian, mesothelioma dan lain-lain, dengan mempertimbangkan trade-off antara manfaat tambahan dan toksisitas tambahan untuk setiap pasien.
Perbedaan Praktis
Blokade CTLA-4 cenderung menyebabkan lebih banyak kolitis dan hipofisitis; Blokade PD-1 lebih banyak menyebabkan pneumonitis dan disfungsi tiroid, meskipun tumpang tindihnya luas. Toksisitas CTLA-4 lebih bergantung pada dosis.
Ekspresi PD-L1 memprediksi manfaat PD-1 secara tidak sempurna dan memprediksi manfaat buruk CTLA-4, sehingga penggunaan biomarker berbeda antara kedua kelas.
Bagaimana Pilihan Dibuat
Blokade PD-1 atau PD-L1 saja merupakan titik awal yang lebih umum karena lebih dapat ditoleransi. Menambahkan blokade CTLA-4 dicadangkan untuk situasi di mana tingkat respons ekstra dinilai sepadan dengan toksisitasnya – melanoma lini pertama dengan beban penyakit tinggi atau metastasis otak, kanker kolorektal yang tidak dapat diperbaiki karena ketidaksesuaian, atau mesothelioma di antaranya.
Jadwal ipilimumab dengan dosis yang lebih rendah atau lebih jarang, dan mengganti CTLA-4 dengan antibodi LAG-3 pada melanoma, adalah cara-cara yang dilakukan bidang ini untuk mempertahankan beberapa manfaat kombinasi dengan toksisitas yang lebih rendah. Keputusannya bersifat individual dan mempertimbangkan komorbiditas, risiko terjadinya peradangan serius, dan akses terhadap pemantauan ketat.
Poin Penting
- ·Blokade CTLA-4 memperluas aktivasi sel T di kelenjar getah bening; Blokade PD-1 menghidupkan kembali sel T pada tumor.
- ·Menggabungkan keduanya akan meningkatkan tingkat respons dan toksisitas imun yang parah secara bersamaan.
- ·Kedua kelas tersebut memiliki profil toksisitas yang berbeda dan hubungan yang berbeda terhadap ekspresi PD-L1.
Tempatkan gen-gen ini dalam konteks jalur
Pertanyaan yang sering diajukan
Apa perbedaan utama antara blokade CTLA-4 dan PD-1?
Blokade CTLA-4 bekerja lebih awal, pada kelenjar getah bening, memperluas sel T yang diaktifkan; Blokade PD-1 bekerja kemudian, pada tumor, menyegarkan kembali sel T yang telah mengikat antigen.
Mengapa kombinasinya lebih beracun?
Ia melepaskan pengekangan pada dua tahap respon imun sekaligus. Pada melanoma, kombinasi nivolumab dan ipilimumab menyebabkan kejadian terkait kekebalan tingkat 3 hingga 4 pada sebagian besar pasien dibandingkan dengan minoritas pada PD-1 saja.
Apakah kedua golongan tersebut menimbulkan efek samping yang berbeda?
Terdapat tumpang tindih yang luas, namun blokade CTLA-4 cenderung menyebabkan lebih banyak kolitis dan hipofisitis dan lebih bergantung pada dosis, sedangkan blokade PD-1 relatif lebih banyak menyebabkan pneumonitis dan disfungsi tiroid.
Referensi
- 1Kombinasi nivolumab dan ipilimumab atau monoterapi pada melanoma yang tidak diobati. N Engl J Med, 2015. PubMed
- 2Relatlimab dan nivolumab versus nivolumab pada melanoma lanjut yang tidak diobati. N Engl J Med, 2022. PubMed
- 3Penatalaksanaan efek samping terkait imun pada pasien yang diobati dengan terapi inhibitor pos pemeriksaan imun. J Klinik Oncol, 2018. PubMed
Lanjutkan Membaca
Kejadian Merugikan Terkait Kekebalan Tubuh: Ketika Sistem Kekebalan Tubuh Melampaui
3 menit membaca
LAG-3, TIM-3 dan TIGIT: Pos Pemeriksaan Di Luar PD-1 dan CTLA-4
3 menit membaca
Tumor Panas Versus Dingin: Apa Arti Infiltrasi Sel T
3 menit membaca
Penjelasan Pengujian PD-L1: Pengujian, Skor, dan Batasan
2 menit membaca
Sinyal STAT3 pada Kanker: Sumbu IL-6/JAK/STAT3
3 menit membaca
Kerugian B2M dan MHC Kelas I: Bersembunyi Dari Sel T
3 menit membaca
Pilih langkah penelitian Anda berikutnya
Beralih dari penjelasan ini ke profil gen, peta jalur, atau pembaruan bukti berikutnya.
STAT3 punya 20+ uji coba yang saat ini dilakukan di ClinicalTrials.gov. Intisari GeneAnalyses merangkum yang baru dan yang diubah setiap hari.