LAG-3, TIM-3 dan TIGIT: Pos Pemeriksaan Di Luar PD-1 dan CTLA-4

Kelelahan dan Ekspresi Bersama

Ketika sel T distimulasi secara kronis oleh antigen tumor, sel tersebut semakin kehilangan fungsinya dan meningkatkan regulasi beberapa reseptor penghambat sekaligus. LAG-3 meredam sinyal melalui kompleks reseptor sel T, TIM-3 digunakan oleh ligan termasuk galektin-9 dan fosfatidilserin, dan TIGIT bersaing dengan reseptor pengaktif CD226 untuk ligan bersama.

Karena reseptor ini bekerja melalui mekanisme yang sebagian tidak tumpang tindih, pemblokiran satu reseptor selain PD-1 pada prinsipnya dapat memulihkan lebih banyak fungsi sel T dibandingkan pemblokiran PD-1 saja.

Hasil Klinis Sejauh Ini

Antibodi LAG-3 relatlimab dikombinasikan dengan nivolumab meningkatkan kelangsungan hidup bebas perkembangan penyakit dibandingkan dengan nivolumab saja pada melanoma lanjut yang tidak diobati, sehingga disetujui kombinasi tersebut. Ini adalah validasi pertama dari pos pemeriksaan di luar PD-1 dan CTLA-4.

Blokade TIGIT memiliki jalur yang lebih sulit, dengan beberapa uji coba kanker paru-paru besar gagal mencapai tujuan akhirnya. Antibodi TIM-3 masih dalam pengembangan awal. Bidang ini menggambarkan bahwa mekanisme yang baik tidak menjamin manfaat klinis.

Catatan Interpretasi

Ekspresi LAG-3, TIM-3 atau TIGIT pada biopsi tumor menunjukkan kelelahan sel T namun bukan merupakan biomarker prediktif yang mapan untuk obat tertentu.

Menambahkan pos pemeriksaan juga cenderung menambah toksisitas terkait kekebalan tubuh, sehingga kombinasi-kombinasi tersebut dipertimbangkan antara manfaat dan risikonya.

Interpretasi dan Toksisitas Kombinasi

Tak satu pun dari reseptor ini merupakan biomarker prediktif yang tervalidasi. Ekspresi antibodi tersebut pada biopsi menandakan bahwa infiltrasi sel T telah habis, yang konsisten dengan – namun bukan bukti – manfaat potensial dari penambahan antibodi yang sesuai.

Setiap pos pemeriksaan yang ditambahkan ke blokade PD-1 cenderung meningkatkan efek samping terkait kekebalan; kombinasi LAG-3 tidak terkecuali, meskipun toksisitasnya secara umum lebih mirip dengan monoterapi PD-1 dibandingkan dengan PD-1 plus CTLA-4. Kekecewaan uji coba TIGIT adalah pengingat bahwa alasan praklinis yang kuat tidak menjamin manfaat klinis.

Poin Penting

• ·LAG-3, TIM-3 dan TIGIT adalah reseptor penghambat yang diekspresikan bersama pada sel T yang habis.
• ·Relatlimab (anti-LAG-3) dengan nivolumab disetujui pada melanoma, pos pemeriksaan pertama setelah PD-1 dan CTLA-4.
• ·Blokade TIGIT dan TIM-3 sejauh ini menghasilkan hasil uji coba yang tidak konsisten.