MDM2 e MDM4: O freio duplo na p53

Duas proteínas, dois empregos

MDM2 é uma ubiquitina ligase E3. Ele se liga ao domínio de transativação do p53, adiciona cadeias de ubiquitina que têm como alvo o p53 para destruição proteasomal e ajuda a exportar o p53 do núcleo.

MDM4 não possui atividade de ligase. Ele se liga à mesma região do p53 e simplesmente impede que ele ative os genes alvo. As duas proteínas também heterodimerizam e o MDM4 estabiliza o MDM2, de modo que funcionam como uma unidade.

O ciclo autorregulatório

MDM2 é ele próprio um gene alvo p53. Quando o p53 é ativado, ele aciona a expressão MDM2, e o novo MDM2 desativa o p53. Este ciclo de feedback negativo mantém a atividade do p53 pulsátil e autolimitada.

Os sinais de estresse interrompem o ciclo: as quinases danificadas pelo DNA fosforilam tanto o p53 quanto o MDM2 para enfraquecer sua interação, e a proteína ARF do locus CDKN2A liga-se ao MDM2 e o bloqueia.

O que significa amplificação

A amplificação de MDM2 é característica de lipossarcoma bem diferenciado e desdiferenciado, onde geralmente ocorre com amplificação de CDK4 na mesma região do cromossomo 12, e é usada para diagnóstico. Também é visto em subconjuntos de muitos outros tipos de câncer.

A amplificação de MDM4 é recorrente em melanoma, câncer de mama e retinoblastoma. Ambos os eventos são formas de suprimir o p53, deixando a sequência TP53 intacta.

Inibidores MDM2 e o Requisito TP53

Os inibidores de MDM2 (a classe nutlin e agentes clínicos como milademetano e brigimadlina) atuam ocupando a bolsa de ligação de p53 do MDM2, liberando p53 para se acumular e agir.

Isso só ajuda se o tumor ainda tiver p53 funcional de tipo selvagem. Nos tumores mutantes TP53, a droga libera uma proteína não funcional e não se espera que funcione, portanto o status do TP53 é um contexto essencial para qualquer estratégia dirigida ao MDM2.

Lendo um Relatório

Uma chamada de amplificação MDM2 ou MDM4 deve ser interpretada juntamente com o sequenciamento TP53, o método e limite de número de cópias e o tipo de tumor, uma vez que o peso diagnóstico da amplificação MDM2 difere de acordo com o contexto.

A amplificação é uma declaração do número de cópias sobre o gene, não uma medida direta de quão fortemente o p53 é suprimido naquele tumor.

Principais conclusões

• ·MDM2 degrada p53; MDM4 bloqueia a transativação de p53; eles agem juntos.
• ·MDM2 é um alvo p53, criando um ciclo de feedback autolimitado que os sinais de estresse interrompem.
• ·A amplificação de MDM2 auxilia no diagnóstico de lipossarcoma; A amplificação do MDM4 é comum no melanoma e no câncer de mama.
• ·Os inibidores de MDM2 requerem que o TP53 de tipo selvagem seja plausível.